Katalog

â l J Psikofarmakoloj i nereye gidiyor? NPISTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi w w w . n p i s t a n b u l . c o m 0 2 1 6 6 3 3 0 6 3 3 Prof.Dr. Nevzat TARHAN Psikiyatrist NPISTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi G ünümü: dc psikiyacrik tedavilerde altın standart teda- vi ilaç tedavisidir. Ancak Psikiyarrik ilaçlar New York'ta kanalizasyonlarda ölçülehilecek oranda aşırı ve yanlış kullanılmaktndır.Bu nedenle ilaç tedavisinin hastaya uy- gun optimize edilınesi psikofarmakolojinin öncelikli künusu ol- muştur. Modenı psikorannakolojinin 50. yıl dönümü kutlanırken ge- riye dönüp bakıldığmda, geçen yüzyılm ilk çeyreğinde ilk an- tipsikorik ilaç olan klorpromnzin klinik kullanıma sunulmuşrur. Takip edcn yüryılda diğer antipsikotiklerle benıbcr, antidepressan, duygu durum düzenleyiciler ve minör sakinleştiriciler ürctildi. Bugün, 100 den fazla psikoakrif ilaçhalen birçok psikiyatrik has- talığın tedavisinde kullanılmakradır. Günümüzdc psikofarmakolojideki hı:lı gelişime rağmen hastalıkların tcdavi düzeyi ve rcınisyün oranları beklenilen se- viycdc değildir. Anlamlı sayıda hasta, kullanılan ilaçlara rağmen yetcrli dü:cydc tedavi olanıamakta ya da tcdaviyc direnç gös- rcrmektcdir. Bundan dolayı eıki mekanizması farklı olan ycni ilaç- lara ihtiyaçduyulnıaktadır. Bıınun yanmda halcn kullanılmak- ra olan ilaçların crkisinin optinıizc cdilmesine ihtiyaç vardır. Psikofarmakoloji'de çok öncm taşıyan iki klinikhedef var- dır. Birincisi, bir ilaca iyi ccvap veren ve vemıeycn hastaları ayırr edebilmek, ikincisi yan etkileıin ve toksisitenin orraya çıkabi- leceği hasıaları belirleyebilmektir. Bir ilaca iyi cevap vereceklerle vermeyeceklcrin ayırr edi- lebilmesi, özellikle deneme-yanılma yöntcmi ile reda\ r i edilen has- ralıklarda, yararlı olmayacak ilacın denenmesi ile zaman kaybı- nı ve ilaç isralını önleyecektir. İlaç koıisantrasyonlannui pla:ma veya dokularda mksik dü- :eye ulaşacağı önceden belirlenebilen hasralarda, doz ayarlaması yapılabilmekredir. Bu aınaçla laboratuvar testi olarak; 1- Tcda\'isel ilaçkan düzeyi ıno- nitorizasyonu,(Theıapeutie Drug .• <••> >;;;..»'. • Monitoring,TDM) 2- Kullanılan ilaçlara yönelik ola- rak Genetik Profilin belirlennıe test- leri yapılmaktadır. İlaç kan düzeyi ile generik poli- ınotfi:min ön tanısı yapılır Psikoakrif ilaçlar organi:ma üze- rindeki farmakolojik erki ve yan eıki yönünden farklılık göstennektedirler. Ö:ellikle ilaçların yan etkileıi, çevre- sel (diyet, sigara kullanunı, kişideki diğer hastalıklar, aynı anda kullanılan diğer ilaçlar) ve genetik iaktörlere bağlıdır. Kişinin fannakokinctik fenotipi serunıda veya kanda ölçülen ilaç kan dü- :eyi ile tespit edilebilir (TDM). Antidepresan ilaçların ilaç kan düzeyini tespit eden ilk met- hod 1960'ların haşlaıında geliştirilmiştir. Nortriptilin maddesi- nin ilaç kan düzcyi seviyesi ile klinik etkinliğinin karşılaştırıl- dığı rapor, psikiyatride terapötik ilaç kan düzcyi monitorizasyo- nunda ilk basamak olarak kabul edilmektedir. Alexanderson vc arkadaşları, bu antidepresan ilacı kullanan iki:lerde ilaçkan dii- zeylerinin kısmen genetik özclliklerc göre belirlendiğini göz- lemlemiştir. Bertilsson ve arkadaşları, hasralara kesin sonuç ve- rebilmek için TDM ile farmakogenetik testlerin birlikte yapıl- masmın teşhis ve tedavi değeri açısından doğruluğunu kanttla- mışlardır. 1998 yılı verilerine göre ABD'de yaklaşık 100 bin kişi ilaç- Iardan kaynaklı zehirlenmelerden dolayı ölmüştür. Bunun baş- lıca nedenleri olarak ta, yanlış ilaç tedavisi ve ilaçların yanlış do- zajda kullanılması olduğu bilinmckredir. Ilaçkaynaklt toksisite için yeni çözüm mü? Günümüale fannakogeneıik bilimi, ilaçve diger dışardan alı- nan maddelerin çoğunun meraboli:masmda ve vücuttan atılı- mında görev yapan "Sitokrom P45O (C\T)" cnzim sistemine ınen- sup bir grııp enzimi bunları oluşturan genlerdeki yapısal farklı- lıklara göre sınıflandırtnakta vc ortaya çıkan "genomik profil'e" göre 300'den fazla ilaca yönelik kişisel yanıt; bu ilaçların bir- birlcriyle etkilcşimleri; besin maddeleriyle ilaçların etkilcşimlcri; hatta çay, kahvc.sigara ve alkolün birbirleriyle vc ilaçlarla et- kileşimleri hakkmda kişiyc yaşam boyunca rehber olabilecek ge- netik bilgi sağlayabilmektedir. Nörolojide ve psikiyatride kullanılan birçnk ilaçta P450 cn- zim grııbu tarafından metaboli:e cdilmckte yani parçalanmak- tndır. Bu enzim gnıbunun aktivitesi insandan insana göre degiftigi için, bazı insanlara nornıal gelen ilaçdozajı, hazılarına eksik, ba- zılarına da gereğinden fa:la gelerek, toksik etki yapabilmektedir. Bu duruma engel olup, ilaç dozajı hatasmdan dolayı ıncy- dana gelen ölümlcrin önüne geçebilnıck için insanlann Sitokrom p450 en:iın aktivitclerinin pratik bir şekilde ölçülebilmesi ve bu- na göre ilaçdo:ajma gidilmesi ya da insanlann genetik yapıla- nnı inceleyip mcvcut genlerin ynpılanna göre ilaçdozajlannın ayarlanması ve "KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ" kavramının oturtul- masına çalışılmaktadır. Ülkemizde durum nasıl? Ülkenıi:de halen ilaç kan düzeyi ölçümlcri sadece belli baş- lı ilaçlar için yan kantitarif imınüno assay yöntcmi ile yapıl- maktadır. Bu yüntemle; ilaçların metabolitleıinin ıniktarsal ölçiira- lerinin yapılamaması.hem dııyarhlığının hem de örgünlüğünün düşiik olnıası ve diğer ilaç etkilcşimlcrini değerlendirmede ye- tersi: kalması nedeniyle rutin kullanıma girememiştir. LC-MS/MS (high-perfonnance liquid chromatography coupled with tandem mass spccmmıetry) tekniğinde yiiksek ba- smçlı sıvı kromatografisinde iizikokimyasal ozelliklerinc göre ay- rılan moleküller kiitle dedektörü ile analiz edilmektedir. Birinci kuadrupol tiltrede m/z (kürle/yük) oranına göre ayrılan mole- küller collision ga: adı verilen yüksek saflıkta ö:el bir ga: ile par- çalanmaya rabi tutulmaktadır. İkinci kuadrupnl filrrede parça- lanma sonucu oluşan iyonların (dauglıter veya pmduct ion) ü:e- rinden teşhis ve miktar tayini yapılmaktadır. Aynı m/z orantna salıip pek çok molekülün mevcut olınasma karçm aynı parçılanma iyonlarına sahip molekül sayısı doğada 1/10000 dür. Babahk testi kadar özgün Bu ncdcnlc LC-MS/MS tckniği neredeyse babahk testi ka- dar ö:gün bir test olmasının yanı sıra çok düşük konsant- rasyonlardaki ınaddcnin miktar tayininin yaptlabilmesini müm- kün kılmaktadır. Ayrıca sonuç- ların doğrulanmasma da gerek duyulmamaktadır. Standarr HPLC tekniğinde maddc sadece retansiyon :ama- nı ile teşhis cdilir iken LC- MS/MS tcknolojisi ile reransi- yon zamanına ek olarak "pre- cursor ve product" iyonlar ile değerlendirilmektedir. Ülkemizde hastanclcrdc bu teknik ile sadece ycni doğan ta- raması yapılmakradır. Yüksek teknoloji ürünü olan bu sistcm kli- nikte nıtin olarak ıniktarsal analiz amacı ile ilk kc: Nöro|TSİkiyatri alanında NPİSTANBUL hastanesinde kullanılmaya başlanmıştır. Nöropsikiyatri İstanbul Hastanesinde tedaviscl ilaçkan dü- zeyi monirorizasyonu (TDM), (Thcrapeutic Dnıg Moniroring) ve kullanılan ilaçlara yönelik olarak genetik profilin belirlenmesi amacı ile Klinik Farmakogenerik laboraıuvarı kurulmuştur. Laboratuvarda yürütülcn yoğun çılışmalar sonucu, sitratlı in- san plazmasmda risperidon, essitalopram,fluoksctin,paroksetin, mirra:apin, ketiyapin, vcnlafhksin, amisulpirid, olanzapin, kar- bama:epin'in ve diğer birçok ilacın ıniktarsal tayini için desip- raminc iç standart olarak kullanılarak LC-MS/MS cihazı ile FDA Guidancc 2001'de belirtilen doğruluk ve kesinlik sımrlanna uy- gun rutin olarak klinik çalışmalarda kullanılmak üzere yöntem gcliştirilerek valide edilmiştir. Gcliştirilcn yöntem nornıal tedavisel dozda beklenmcycn yan etkiyi takip için bir fenotipletne aracı olarak da işe yara- maktadır. Hızlı, yavaş metabolizc cdilcn ilacı hemen anlayıp ge- reksiz ilaç kullanımını da engellemektedir. Yani fannakogene- tik değcrlendinnede gen polimorrbmi sorunu olan hasralarda ilaç kan konsantrasyon farkhlıklarmı tespit ederck erken tedbir al- • ABD' de yılda 100.000 kişi ilaca bağiı ölümcül yan etkiye (Fatal ADR) maruz kalıyor. • Kişiye özel tedavi ile Farmakogenetik kimlik (Chip) belirlenmesi gittikçe yaygınlaşıyor. mamızı sağlamaktadır. Uzun süreli inceleme olan genotipleme yapma ihtiyacını azaltmaktadır. Bugün tcrapörik in- deks aralığı dar olan ilaç- lar için ilaç kan düzeyi zorunlu olarak zaten kul- lanılmakıadır. Lityum, Karbamazapin, Valproik asit gibi. İlaç kan düıcyi (TDM) ölçümü, psikofannakolojidc; sağlıklı ve "cost-cfifecrive" maliyer uygun tcdavi için büyük önem taşır. I lasranm ıızun has- tane yatışlarını kısalracak, denemc-yanılma yolu ile ilaç kulla- nımını cn aza indirecck bir yönrem olarak gelecek vaat etmck- redir. TDM ile hasta takibinin diğer yararı maksimal do: ilaç kullandığı halde tcdaviyc cevabm yetersi: olduğu hastalardır (A:almış etki). İlaçkan düzcyi ile hızlı metabolize edildiği tes- bir edilen hastalara; "doğru ilaç, doğru doz, doğru yol, doğru sü- re" ilkcsine bağlı kalarak ilaç kullanma şansı sağlanmaktadır. TDM'nin diğer bir faydası da ilaca uyum sağlayamayan ya- ni minimal do: ilaç aldığı halde toksik etkiler göriilcn hastalar- da; yavaş metabolize edilen ilaçları belirlememizc yardımcı ol- maktadır. Nornıal tedavi dozunda beklenmcycn toksisiteyi be- lirlememizde yarar sağlarkcn, ilaçların yüksek dozda ve kötüye kullanımı da önlenmiş olur. Kişisel özelliklere göre ilaç Tedaviye dircnçli vakalarda TDM uygulamasınm gelecek- te nıtin bir uygulanıa olnıası beklenmektedir. Eger açlık kan şe- keri bakargibi ilaçkan düzcyi bakılabilirse hcr klinisyen TDM testini rutin olarak kullanacaktır. Tcrapörik ilaçkan düzcyi monitorizasyonu (TDM) farma- koterapiyi optimizc etmck için en geçcrli yoldur. TL^M, klinis- yene ilaçdozunu hastanın kişisel özclliklcrine göre ayarlayabil- mesi için imkân tanımakradır. Kanıtlanmış birçok yararına rağ- men halcn günliik klinik pratikte kullanımı ideal düzeyde değildir. Son 30 yılda, TDM psikiyatride birçok ilaç için tanımlan- mıştır. TDM farmakogenetik testlcrle birlikte kullanılmaktadır. TDM'in psikiyatrideki gözle görülür faydalarma rağmen, kliniktc kullanımı çok az hasta ve vaka için smırlanmıştır. Bu nedenle günümüzde, klinik ve bilimsel organizasyonlar psikiyatrik has- talıkların akut ve uzun süreli tedavilerindc psikofarmakoterapi- nin bir araç olarak kullanılacağı kılavuzlar yaymlamışlardır. Bu kılavuzlar Amcrikan Psikiyatri Birliği (2000), Dünya Sağlık Örgütü Biyolojik Psikiyatri Topluluğunun yayın organı 'World Joumal of Biological Psychiatry' (2001-2003), Alman Psikiyatri ve SinirSisremi Hastalıkları Topluluğu (1998), Alman Tıp Birliği İlaç Komisyonu( 1997) vediğerleri tarafından yayınlanmışrır. Bu yaymlarda, psikofarmakoterapide kullanılan algoririmler (teda- vi yöntemlerinin) tanımlanırken, hastanın tedavisinde psiko- patolojinin, komorbidire varlığının, cinsiyet, yaş vc kişisel biyolojik etmcnlerin cle almması amaçlanmak-radır. Genetik profıl çıkarılması uzun ve zahınetli bir uygulama an- a»k TDM kolay ve hızlı bir uygulamadır.ABD de Psikiyatristlerin % 14 ünün kullandığı ilaç kan düzeyi ve genetik tanımlamanın daha da yaygmlaşacağmı öngörmek doğnı olur.(Ayrmtılı bilgi için www.gcnctikdanismanlik.com) Psikoaktif ilaçlar için TDM cndikasyonları kılavuzda şu şe- kilde belirlcnmişrir. 1- Entoksikasyon riski olan ilaçlar için zorunlu (lithium...) 2- Yetersiz klinik cevap varsa, 3- Önerilen dozlara rağmen görülen yan etki yükscksc, 4- Şüphelinilen ilaç - ilaç etkilcşimleri varsa, 5- Hastalığın rckrarmm önlenmesi amacıyla , 6-15 yaş altı çocuklarda ve crgcnlcrde 7- 65 yaş üsrü yaşlılarda 8- Komorbiditesi olan hasralar ( böbrek ve karaciğer... 9- Genotipik dcğişiklikleri olan hastalarda, 10- Kombinasyon tedavilerindc, ccvap inhibisyon veya hızlanmış etki 11- Yeterli ilaç dozuna ve iyi klinik ccvaba rağmen hastalı- ğın tekrarladığı vakalarda 12- Orijinal molekülden jcncrik ilaca dönüşlerde görülen problemlerde (Baumann 2004) Bu bir ilandır.