Katalog

KANSER B İ Y O L O J İ S İ Büyüme olgusu, kanser ve yaşlanma Ölümsüz hücreler ölüme götürürken, biz yaşlı hücrelerle canlılığımızı sürdürüyoruz. Büyüme faktörleri 11e yaşlılığın geclktirllmesl veya "gençleşme olgusu" kanseri de beraberinde getirmektedir. İ.U. Onkoloji Enstltüsü Büyüme olgusu, proliferasyon ve dlferanslasyon kavramlarını kapsar Fakat bu ikı olayın büyüme sürecı ıçerısınde her zaman bırlıkte olması gerekmez Prollferasyon hucre çoğalması demektır ve organızmada bu olay rejeneratyonu yanı hücrelerın çoğalarak yenı bır nesil oluşturmasını ve bu olay da doku devamlılığını (tissue malntenance) sağlar Somut örnekler verecek olursak bu olay sayesınde yara lyıleşmesı gerçekleşır kırılan ıkı kemık ucu bırbırıyle kaynar Dlferanslasyon kavramı ıse hücrelerın farklılaşmasını belirtir, yanı hucre çoğalma sürecının sonucunda spesıfık (*) bir fenotıp (*) kazanır ve bu da onun speslfik bir fonkslyon görmesını sağlar, dıferansıasyon olayı boylece bır bakıma hücreye özgun bır kışılık kazandırır Büyüme yaşam ıçın elzem bır olaydır Yara lyıleşmesınde ya da kırık kaynamasında bunu belki net bır şekılde göremeyebılırız, ama gerek prolıferasyonun gerekse dıferansıasyonun aynı anda gerçekleştığı kemlk lllginde bu olgu kendısını çarpıcı bır şekılde gösterır Kemık ılığınde kök hücresı (stem cell) bır yandan kendını yenileyebılırken dığer yandan farklı hucre kolonılerının oluşması yönunde dıferansıasyon göstenr Sonunda yaşam ıçın gereklı kan dokuaunun sekllll elemanlan oluşur. Gerek proMferasyon, gerekse dlferanslasyon Wr yandan yapıaal, bir yandan da fonklyonel olarak doku butunlüğünu bır dınamızm ıçınde temın ederler Organızmanın bu dınamızmı bır stasısı sağlamaktadır, homeostazısı Organızmada her hücrenm belırii bır yaşam süresı vardır, hücre oluştuktan sonra belirli bır süre fonksiyon görür, sonunda yaşlanır ve ölür (Tâblo 1) Genellıkle az farklılaşma gösteren hücreler daha cok çoğalma potansıyeiıne sahıpken beyin hücrelerı gıbı ılerı derecede dıferansıye hücreler kışının ömru suresınce kendılennı yenılemeksızın hayatta kalırlar Çoğalmakta olan hücreler belırlı evrelerden geçerler hucre sıklusu dediğımız bu aşamalı olaylar döngusünde G1, S, G2 evrelerınden sonra mıtoz başlar ve hucre bölünür Mıtozun sonu ya yenı bır döngu ıçın başlangıçbr ya da hücre GO fazına geçer, yanı artık bölunmez (Tablo 2) Interfaz adı da verılen bu dönemdekı hucrelere uyuyan hücreler (dormant cells) adı verılmıştır Ancak bu terım belkı hücrenm çoğalmadığını ıfadeye yarayabılır, fakat bu dönemdekı hucrelerde metabolık bır durgunluk söz konusu değıldır, tam tersıne hucre kendı fenotıpıne özgu bır foknsıyon ıcra etmektedır (örneğın pankreas adacık hücrelerının ınsülın salgılaması, nötrofil lökosıtlerın fagosıtoz yapması, plazma hucrelerınin antıkor üretmesı gibı) Büyümenin regülasyonu: Büyümenın regülasyonunda rol oynayan faktörler belirlı gruplar halınde özetlenebılır I Solübl (*) faktörler: Hormonlar, Büyüme faktönen, Nütnsyonel (*) etemanlar. II Hücre dışı faktörler: Damarlar ve destek dokular, Hücreler arası madde, Dokuda hücreler arası temas. III Hücresel faktörler: Plazma membranı, Sıtoplazmık regülatör proteınler, Büyüme ıle ılışkılı gen ekspresyonu Doç. Dr. N.Faruk Aykan Dıferansıasyonla ılişkılı gen ekspresyonu Tüm bu faktörler, [Stlmülaayon (*>lnhlbleyon (*) ] dengesını etkılemektedirler Pafncnne Autocıınc 1937 Nobel Tıp ödülü sahibi ünlu Ma EıifJocııne car bıyokımyaa Albert SzentGyorgl, daTablo 3 Hücre uyanlma mekanızmaları ha o yıllarda, hücrede büyümenın bu ikı yönünde etkılı maddelerın bulunduğunu Büyümeyi baskılayan faktörler (GIR ifade etmiş ve bunlardan, ler): Hücretenn üretbğı bazı protetnler kenStımulasyon yapana Promotın, di çoğalmaiarını uyarmak yerıne aksine Inhıbıtör olana ıse Retardıne baskılayabılırter, ancak bu konuda yapılan adını vermiştır Bız bugün her ıkı grupta da çalışmalar henüz cok yenıdır ve bugün ıçın bırden fazla olan bu faktörleri, bılınen en tıpık örneğı TGFbeta'dır TGFGrowth factors (büyüme faktörleri) beta'nın bu ınhıbıtör etkısı bır tıp ınsan akGrowth Inhibıtıng factors (büyümeyi cığer kanseri doku kültürü hücrelerınde baskılayan faktörler) gösterılmıştır olarak bıliyoruz Dığer yandan, bazı tümörlerde hemoBüyüme faktörleri (GF): Eskıden berı rajık nekroza(') yol açan tümör nekrozıs bılınen ve hemen hemen tum organızma faktörde (TNF, cachectın) cok yönlü etkısı hücrelerınin prolıferasyonunu stlmule olan bır proteın olup prolıferasyonun konteden en önemlı büyüme faktörü aslında rolünde önemlı bır rol oynadığına ınanılbır hormon olan ve hıpofız bezınden salmaktadır gılanan Growth hormondur (GH, büyüme Hücre bölünmesmin Yln ve Vang'ı (*) hormonu) GH, spesıf ık hücreler tarafına Onkogen Antionkogen. Gerek dan yapılıp kan yoluyla taşınarak salgılaGF'ler gerekse GIF'ler pohpeptıt yapısında olduklarına göre hücre nukleusunda bunları kodlayan spesıfık geolerın de bulunması gerekır Işte, bulunmaları ıle HVarFf.NO! IPE mus ve J Bıshop'a 1989 Nobel Ödülü'nü ÖJGl) kazandıran tumör oluşumundan sorumlu rONKSİYON genlerın ya da onkogenlerın büyüme fak oOfo Organizmada bazı hücrelerin yaşam süreleri: Erıtrosıtler (Alyuvarlar) Nötrofil lökosıtler Eozınofıl lökosıtler Bazofıl lökosıtler Trombosıtler B lenfosıtlerı T lenfosıtlerı Onkogen ve antionkogenlerin bazı özellikleri: Onkogen örnek Normal etki Kanser yapıct «tkl Kanser yapıcı etkl şeklı Aktlf genin kalıtımı Doku özgüllüğü 16 : : : : : Myc ras, met Buyume faktoru, embrıyogenezıs Aktıve olduğu zaman Domınant Kalıtımsal değıl Genış Antionkogen Rb1, Wılms tumör, Krev1 Kanser baskılanması Eksıklığınde Resessıf Kalıtımsal veya değıl Dar kısıtlı Tablo 2 • Hucre siklusu dığı hücrenm uzağındakı hücreleri uyarır, yanı etkisi endokrin yolla olur GH dışında, ınsulın ve steroıd hormonlar da aynı şekılde prolıferasyonun regülasyonunda rol oynarlar Bugün hematopoetık (*) büyüme faktörleri içinde yer alan ve eritropoezısı (*) stımüle eden erythropoetın de (EPO) aslında böbrekten sakjılanan bır hormondur ve etkısıni endokrin mekanızma ıle gösterır Büyümeyi uyaran bu hormonlann dışında, bırçok deneysel tumör sıstemlerınde yapılan çalışmalar tumör hücrelerının kendı salgıladığı büyüme faktörleri tarafından uyarıldığını (otokrln stlmülasyon) ya da hemen yakınındakı hücreler tarafından salgılanan buyume faktörleri ıle uyarıldığını (parakrln stlmülasyon) göstermıştır (Tablo 3) Bu otokrın ve parakrın GF'ler aynı zamanda sttoklnler olarak da bılınmektedır Yaklaşık olarak son on yılda saptanan ve normalde etkıledığı hücrelerın çoğalma ve farklılaşmasında önemlı fızyolojık görevlerı olan bu pohpeptıt yapıdakı GF'lerın henüz tam bır sınıflandırılması yapılamamıştır Ancak bugüne değın belırienmış olanlar ikı grupta toplanabılırler. Ort 120 gun 48 gun 12 hafta 1 2 hafta Max 1012 gun Kısa (bırkaç gun) Uzun (bırçok ay. yıl) törterı, büyüme faktörü reseptörien (*) veya hücre ıçınde büyüme, mekanızmalarında rol oynayan dıger enzım ve proteınlerle olan ilişkilen gün geçtıkçe daha bir açıklık kazanmaktadır Bır örnek verecek olursak. cerbB2 onkogenınin EGF reseptörünü, csıs onkogenınin ıse PDGF'yi kodladığı gösterilmıştır Son bırkaç yıl ıçındekı en ılgınc çalışmalar ıse normalde organızmada tümör baskılayıcı genlenn (antıonkogenler) bulunduğunun gösterılmesı olmuştur Onkogenlerin çeşıtlı mekanızmalarla (mutasyon, amplıfıkasyon v b) aktıve olarak kanser oluşumuna yol açmasına karşılık, antionkogenlerin eksıklığı karsınojenezıse yol açabılmektedır Bunun bugün ıçın lyıce belırienmış olan ıkı örneğı retınoblastom ve Vvllms tumorüdür (Onkogen ve antionkogenlerin özellikleri tablo 5'te görülmektedır) Hucre içl olaylar: Büyüme taktörterının, hücre membranında veya sıtoplazmada mevcut reseptörien ıle bırleşmesı hucre içinde henüz daha tam olarak anlaşılama