Katalog

Nobel Ödülü Ardından CBT 1500 /18 Aralık 2015 13 BİR NOBEL KONUŞMASINI İZLERKEN.. Prof. Dr. Zeynep Tümer ne katılsam hissini veriyordu. Bilim insanı Aziz Sancar ve Sunumu [email protected]> 8 . Aralık 2015 yılında, Stokholm Üniversitesi Magna Aula salonunda kimya dalında Nobel ödülü kazanan üç bilim adamının “Nobel konuşmaları” vardı: Tomas Lindahl, Paul Modrich ve Aziz Sancar. Bu üç bilim insanı 2015 yılının kimya ödülünü DNA onarım mekanizmaları üzerinde yaptıkları çalışmaları ile aldılar. Halka açık olan bu konuşmalarda bu üç bilim insanı kendilerini bilim dünyasının en saygın ödülüne ulaştıran ve yıllarca süren emeklerin ürünü olan bilimsel çalışmalarını yarım saatlik bir süre içinde anlattılar. Üç heyecan verici çalışma ve üç heyecan verici konuşma... Bilimsel içerikleri bir kenara bırakılırsa Aziz Sancar’ın konuşması, diğer iki konuşmadan iki açıdan farklıydı. Aziz Sancar teşekkür bölümünü konuşmasının önüne aldı: “Benim konuşmam da diğer konuşmalar gibi uzun, hatta daha uzun. O nedenle teşekkür kısmını sona bırakıp zaman sıkışıklığından dolayı kısaca geçmek istemiyorum. Çünkü benim çalışmalarıma katkısı olan herkese teşekkür etmek istiyorum.” Bu bir bilim insanının alçak gönüllülükle ne kadar yüceldiğinin gözle görülür bir kanıtıydı. Aziz Sancar özellikle de iki bilimsel danışmanını andı: Kendisinin yurt dışına çıkıp bilimsel çalışmalarını orada sürdürmesini teşvik eden ve destekleyen Dr. Muzaffer Aksoy; ve DNA onarımının bilimsel bir disiplin olarak ortaya çıkmasını sağlayan doktora danışmanı Dr. Stan Rupert. İkinci fark Aziz Sancar’ın güçlü anlatımcı yönünü gösteriyordu. Aziz Sancar konuşmasına anlatacaklarının içeriğinin ne olacağını söyleyerek, yani bir menü ile başladı. Böylece dinleyicileri ne dinleyeceklerine hazırladı. Böylece, böylesine karmaşık bir bilimsel çalışmayı konuya yabancı olan kişilere bile ulaştırabilecek bir giriş yaptı. 40 yıllık bir süreye yayılan çalışmalarının üç temel köşesi vardı ve bu köşeleri temsili bir resimle gösterdi (Bkz resim). Ardından bu köşeleri teker teker açıkladı ve her bölüm arasında da aynı resme geri dönüp dinleyicilerin bu karmaşık bilimsel labirentte kaybolmasını önledi. Konuşmasını bu üç köşenin birbiri ile nasıl bağlantılı olduğunu göstererek bitirdi. Aziz Sancar’ın konuşması retorik açısından çok başarılıydı ve insana keşke onun öğrencisi olsam ve dersleri SANCAR’IN İKİ FARKI Aziz Sancar konuşmasının ilk bölümünde Dr. Stan Rupert’ın yanında başladığı ve bilimsel araştırmalarının temeli olan çalışmalarını anlattı. Bu çalışmaları aynı zamanda doktora tezini de oluşturuyordu: 1949 yılında Albert Kelner, morötesi ışık (ultraviyole) ile ölen bakterilerin görünen mavi ışıkta “dirildiğini” göstermişti (1). O dönemde bir mucize gibi görünen olayın metafizik bir yönü olmadığını ilk kez Stan Rupert 1958 yılında ispat etti (2). Rupert morötesi ışığın bakteri DNAsına zarar verdiğini ama bu zararın mavi ışığı kullanan fotoliyaz (photolyase) adlı bir enzimle onarıldığını gösterdi ve bu olaya ışıkla yeniden aktive etmek (photoreactiva NOBEL’İN TEMELİ İLK ÇALIŞMA hastalığa yol açıyor. Bu hastalarda deri kanseri riski normal insanlara göre 5000 kat daha yüksek. Aziz Sancar’ın DNA kırılımı konusundaki en yeni katkısı da bu yılın mayıs ayında yayınlanan insan DNA kırılım haritası (4). tion) adını verdi. Aziz Sancar’ın doktora tezi, o zamanlar daha emekleme aşamalarında olan yeni yöntemlerle bakterideki fotoliyaz genini klonlamaktı ve bu çalışmasını 1978 yılında yayınladı (3). Aziz Sancar’ın araştırmalarının ilk köşesini bakterideki fotoliyaz proteini üzerine yaptığı çalışmalar oluşturuyor. Bu çalışmalarla proteinin kristal yapısını, mavi ışığı kullanarak DNAyı nasıl onardığını gösteriyor: Kısaca, fotoliyaz proteini zarara uğramış DNA’ya (TTdimer adı verilen morışığın oluşturduğu DNA yapı bozukluğu) bağlanıyor ve mavi ışık ile aktive olarak DNA’yı onarıyor. Konuşmanın bir sonraki bölümünde Sancar araştırmalarının ikinci köşesi olan DNA kırılma ve onarım mekanizmaların üzerindeki çalışmalarını anlattı. Bu çalışmalarla Sancar bakterideki DNA onarım genlerini ve proteinlerini tanımlıyor; insandaki DNA kırılımının ve onarımının nasıl oluştuğunu ortaya çıkartıyor (5) ve bu mekanizmanın bakterilerdekilerden farkını gösteriyor. İnsanda DNA kırılımını onaran 16 protein biliniyor ve bu proteinlerden 7 tanesinin (XP proteinleri) mutasyonu insanlarda xeroderma pigmentosum (XP) adı verilen bir Konuşmanın son bölümünü Aziz Sancar’ın çalışmalarının üçüncü köşesi olan kriptokromlar (cryptochrome) oluşturdu. Bu çalışmalar onun fotoliyaz ve DNA kırılma onarımı üzerine yaptığı araştırmaları birbirine bağlıyordu. Konuşmanın ikinci bölümünde bakteri ve insandaki DNA onarımını anlatmıştı, ama ilk bölümde yalnızca bakterilerdeki fotoliyaz proteininden bahsetmişti. Bunun nedeni insanlarda fotoliyaz proteinin olmamasıydı. Sancar 1996 yılında tamamlanan çalışmasında bakteri fotoliyazına benzerlik gösteren ama aynı onarım fonksiyonunu taşımayan iki protein tanımladı: Cryptochrome (kriptokrom) 1 ve 2 (CRY1 ve CRY2). Fakat bu proteinlerin görevinin ne olacağı fikri aklına ilk kez 1996 baharında Türkiye’den dönerken uçakta okuduğu bir makale ile düştü. William Schwartz’ın yazdığı “Internal Timekeeping” (içsel zamanlama) makalesi jetlag ve biyolojik saatten bahsediyordu. Sancar uçakta CRY1 ve CRY2’nın biyolojik saat proteinleri olabileceği hipotezini oluşturdu ve laboratuvarına gelir gelmez bunu ispat edecek deneylere başladı. 1998 yılında bu iki proteinin gerçekten de biyolojik saat proteinleri olduğunu kanıtlamıştı (6). 2000 yılına kadar Sancar ve başka bilim insanları memelilerde bulunan dört biyolojik saat genini (CYRPOCHROME, PERIOD, CLOCK ve BMAL1) tanımlandı ve biyojik saatin biyolojik mekanizmasının nasıl olduğunu ortaya çıkarmaya başladı. Bu proteinler biyolojik ritme uygun olarak dokulardaki genlerin çalışmasını kontrol ediyorlardı. İşin en önemli yanı, konuşmasının ikinci yarısında bahsettiği ve mutasyonu insanlarda deri kanseri riskini arttıran XPA geni de biyolojik saat proteinleri tarafından kontrol ediliyordu. Farelerde yaptığı çalışmalarda DNA onarım mekanizmasının en aktif döneminin öğleden sonra 5 civarında olduğunu, sabaha karşı ise aktivitenin çok azaldığını gösterdi (7). Böylece kanser tedavisinin zamanlamasının (ilaçların verildiği zamanın) tedavinin başarısı üzerinde önemli bir etkisi olabileceği hipotezi ortaya çıktı. Sancar ÜÇÜNCÜ AYAK: KRİPTOKROM son çalışmalarının bir kısmını bu hipotez üzerinde çalışmaya ayırmış durumda. Aziz Sancar Nobel konuşmasının bilimsel bölümünü şu sözlerle bitirdi: “40 yıl fotoliyaz üzerinde, 35 yıl DNAkırılım onarımı üzerinde ve 20 yıl da biyolojik saat üzerinde çalıştım ve çalışmalarımın bütünü gördüğünüz panel ile özetlenebilir.” (bkz. Resim). Gerçekten de Sancar, 40 yıllık çalışmasının sonuçlarını ve aralarındaki bağlantıları 30 dakika içinde ve bir resim ile özetleyerek aynı zamanda ne kadar başarılı bir anlatıcı olduğunu gösterdi. En son resim gene teşekkürler üzerineydi. Sancar yıllar içinde 100’den fazla yardımcısı ve işbirliği yaptığı araştırmacı olduğunu söyledi ve çalışmalarına katkıda bulunan herkesin bir Nobel konuşmasında hatırlanmasının ne kadar önemli olduğunun altını çizdi. Son karede bilimsel çalışma hayatında en büyük etkisi olan doktora danışmanı Dr. Rupert’ı tekrar andı ve tüm konuşmasını bu konuda çalışan diğer bilim adamlarına teşekkür ederek tamamladı: “Bilim bir boşlukta yapılmaz ve hepimiz birbirimizin bilimsel çalışmalarından destek alırız başarılarımız için.” Bütün konuşmacıları olduğu gibi Aziz Sancar’ı da alkışladık... Ama itiraf etmeliyim ki onu alkışlarkenki coşku çok farklıydı... Aziz Sancar’ı burada bir kez daha yüreğim, beynim ve hücrelerimdeki onarılmış bütün DNAlar ile birlikte alkışlıyorum. Kaynaklar Aşağıda yalnızca önemli kaynakların bir kısmı var. Konu ile ilgilenenler PubMed’de “Sancar” anahtar kelimesini kullanarak bütün yayınlara ulaşabilirler (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Aziz Sancar’ın PubMed’de görüldüğü kadarıyla 350 üzerinde bilimsel makalesi var ve bu makalelerin önemli bir kısmı tahmin edilebileceği gibi dünyanın en önemli bilimsel dergilerinde yayınlanmış. (1) Kelner A. Effect of Visible Light on the Recovery of Streptomyces Griseus Conidia from Ultraviolet Irradiation Injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 1949 Feb;35(2):739. (2) Rupert CS, Goodgal SH, Herriott RM. Photoreactivation in vitro of ultravioletinactivated Hemophilus influenzae transforming factor. J Gen Physiol. 1958 Jan 20;41(3):45171. (3) Sancar A, Rupert CS. Cloning of the phr gene and amplification of  photolyase  in Escherichia coli. Gene. 1978 Dec;4(4):295308. (4) Hu J, Adar S, Selby CP, Lieb JD, Sancar A. Genomewide analysis of human global and transcriptioncoupled excision repair of UV damage at singlenucleotide resolution. Genes Dev. 2015 May 1;29(9):94860. (5) Reardon JT, Sancar A. Thermodynamic cooperativity and kinetic proofreading in DNA damage recognition and repair. Cell Cycle. 2004 Feb;3(2):1414. (6) Thresher RJ, Vitaterna MH, Miyamoto Y, Kazantsev A, Hsu DS, Petit C, Selby CP, Dawut L, Smithies O, Takahashi JS, Sancar A. Role of mouse cryptochrome bluelight photoreceptor in circadian photoresponses. Science. 1998 Nov 20;282(5393):14904. (7) Kang TH, LindseyBoltz LA, Reardon JT, Sancar A. Circadian control of XPA and excision repair of cisplatinDNA damage by cryptochrome and HERC2 ubiquitin ligase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Mar 16;107(11):48905.