Katalog

DNA onarımı ve kanser2 D Son yıllarda yapılan bilimsel çalışmalarda kanserde DNA onarımını engelleyecek kimyasal bileşikler (inhibitörler) geliştirilmekte ve bunların tümörlerin tedaviye karşı direncini nasıl yok edebileceği araştırılmakta. Prof.Dr. Narçın Palavan Ünsal vitesi yaklaşıO 100 misli artar. Birçok kanser türünde PARP1’ın ekspresyonu artar ve dolayısıyla tümörün tedaviye direncine neden olur. Son yıllarda birçok PARP1 inhibitörleri başarıyla kullanılmaya başlandı. Araştırmacılar ve biyoteknoloji firmaları bazı kanser türlerinin tedavisinde inhibitör olarak kullanılabilecek ilaç üretimi için çalışıyor. Özellikle BRCA1 ve BRCA2 denen tümör baskılayıcı ve DNA onarımında rol oynayan genlerde olan ve kalıtımla geçen mutasyonlar sonucu ortaya çıkan meme ve over kanserlerinin tedavisinde PARP1 inhibitörlerinin kullanımı başarılı sonuçlar vermeye başladı. BRCA genlerindeki mutasyonlar, meme kanserlerinin yaklaşık % 5’ine ve over kanserlerinin % 1015’ine neden oluyor. Aileden geçen BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlarını taşıyan kadınların yaşamlarının herhangi bir süresinde meme kanserine yakalanma olasılığı % 3060 dolayındadır. Birkaç firmanın ürettiği PARP1 inhibitörleri FazI ve FazII klinik denemelerini başarıyla geçti. FazIII denemelerinden sonuçlar bekleniyor. PARP1 kemoterapi ve radyasyon terapisi ile beraber de kullanılabiliyor. DNA onarımının inhibe edilmesi için hedef enzimlerden biri de, “apürinikapirimidinik endonükleaz 1 (APE1)” denen bir enzimdir. APE1 de PARP1 gibi bazkesme çıkarma mekanizmasında rol alır. Diğer taraftan APE1 sadece bir DNA onarım enzimi değildir ve hücrede çeşitli türde başka aktiviteleri de vardır. Bazkesme çıkarma mekanizmasının ilk aşamasında DNA’da değişikliğe uğramış bir bazın DNA glikozilaz denen bir enzim tarafından çıkarılması veya normal bir bazın DNA’dan uzaklaşması sonucu ortaya çıkan bazsız 2’deoksiriboz bölgesinin onarımının ilk aşaması APE1 tarafından yapılır. Bu enzim insan da dahil olmak üzere tüm memelilerin yaklaşık % 95’inde bu görevi yapar. APE1’ın yapısı biyolojik evrim sırasında çok korunmuştur. Örneğin insanın en yakın akrabası olan şempanzenin APE1’i ile insan APE1’i tamamen aynıdır. APE1’in yaşam için ne kadar önemli olduğunu hayvan deneyleri gösterdi. Örneğin, farelerde APE1’i üreten genin yok edilmesi (knockout) ana karnındaki yavruların doğmadan ölmelerine neden olur. Bu durum diğer onarım enzimlerinden farklıdır. Bazkesme çıkarma mekanizmasında rol oynayan başka enzimleri üreten genlerin farelerde yok edilmesiyle bu hayvanlar ölmez. Böylece bir onarım enziminin özelliklerinin ve eksikliğinin ne gibi biyolojik sonuçlar verdiğinin araştılmasına olanak sağlar. Bilimsel çalışmalar APE1’in hem normal hücrelerin hem de kanser hücrelerinin yaşamlarını devam ettirmelerinde çok kritik bir rol oynadığını gösterdi. Bunun dışında birçok kanser türlerinde APE1 ekspresyonunun arttığı gözlendi; prostat, pankreas, over, rahim, kolon kanserlerinde olduğu gibi. APE1 fonksiyonunun engellenmesi laboratuvar ve klinikte kullanılan inhibitörlerin tümöre karşı toksik etkisini arttırmıştır. APE1 ekpresyonunun artması tümörlerin kemoterapi ve radyasyona olan direncini arttırdığı, kanserin ilerleNA onarım inhibitörlerinin hem kemoterapide hem de radyasyon terapisinde kullanılması amaçlanıyor. Bu yolla tümörü hedef alan, normal dokuya olabilecek hasarı azaltan ve hastaya özgü tedavi yöntemleri geliştirilebilir. Birçok DNA onarım mekanizması vardır ve bunların herbiri birçok aşamadan oluşur. Her aşamada bir veya birkaç enzim görev alır. Normal hücrelerde olan DNA onarımı gibi kemoterapi ve radyasyon terapisi ile oluşan DNA hasarları da değişik mekanizmalarla ve enzimlerle onarılır. Baz ve nükleotidkesme çıkarma onarımı, doğrudan onarım, tek ve çiftzincir kırılmalarının onarımı, bazbaz ve DNAprotein çapraz bağlarının uzaklaştırılması bu mekanizmaların başında gelir. DNA onarım mekanizmaları bircok enzimin ve diğer proteinlerin ortak etkinliği sonucu gerçekleşir. Orneğin bazkesme çıkarma mekanizmasında rol oynayan en az yirmi enzim ve diğer proteinler vardır. İnsanda nükleotidkesme çıkarma mekanizmasının ilk aşamasında hasarlı bölgeyi bir nükleotid zinciri olarak uzaklaştıran “eksinükleaz” denen enzim kompleksinde en az yirmi üç protein bulunur. Sonraki aşamada DNA zincirindeki boşluk en az on kadar enzim ve proteinin birlikte çalışmasıyla doldurularak DNA onarılmış olur. Böylece sadece bu iki tür onarım mekanizmasının ne kadar karmaşık bir süreç olduğu anlaşılmaktadır. Bu nedenle DNA onarım inhibitörlerinin geliştirilmesinde hedef alınacak mekanizmaların ve enzimlerin seçilmesi karşılaşılacak zorluklardır. Ayrıca binlerce kimyasal bileşik arasından hangilerinin inhibitör olarak kullanılabileceği sorunu da vardır. İnhibitörlerin, hedef alınan proteinlerin aktivitesini kuvvetli, özgün ve tekrarlanabilir biçimde ve hastaya zarar vermeden engellemesi gerekir. Bu inhibitörlerin tek başına veya tedavilerde kullanılan diğer ilaçların veya ışınlamanın etkisini artıracak biçimde kullanılabilmesi önemlidir. Kanserin aşaması da inhibitör seçiminde büyük bir faktör olabilir. DNA onarımının kanser tedavisinde inhibe edilmesi ve inhibitörlerin geliştirilmesi üzerine yapılan bilimsel çalışmalar henüz başlangıç aşamasındadır. Ancak son yıllarda yapılan araştırmalar ve uygulamalar bu bilimsel alanın daha da ileri gitmesi için çok umut verici niteliktedir. Hedef alınan enzimlerin başında poli(ADPriboz) polimeraz (PARP) denen enzimler geliyor, bunların hücrede birçok görevleri vardır. Bu enzim ailesindeki PARP1 denen enzim hücrede diğerleri arasında en yüksek miktarda bulunur ve en iyi tanımlananıdır. DNA zincir kırılmalarının onarılmasında PARP1 başlıca ve çok önemli bir rol oynar ve başka enzimlerle ortak çalışarak bazkesme çıkarma mekanizmasının bir aşamasını oluşturur. Bu enzimin hücrede daha başka görevleri de var: DNA hasarına yanıt olarak sentezlenen PARP1’nın katalitik akti mesini hızlandırarak hastaların yaşam sürelerini kısaltığı ve artmış anjiyogenez (tümörde yeni damar oluşumu) ile ilişkisi olduğu bulundu. Bu nedenlerden dolayı bu protei kanser tedavisi yöntemleri geliştirilmesinde hedef alınıyor. Sonuç olarak APE1’in kanser için bir biyobelirleyici (biyomarker) olarak da kullanılabileceği açıktır. Ancak APE1’in dokularda ölçülmesi için kuvvetli ve duyarlı yöntemlerin geliştirilmesi gerekir. APE1 inhibitörleri geliştirmek için çalışmalar yapılıyor. DNA bazkesme çıkarma mekanizmasının ilk aşamasında değişmiş bir bazı DNA’dan uzaklaştıran glikozilaz enzimlerinden biri olan NEIL1, 13 yıl önce bulundu, özellikleri ve çalışma mekanizması saptandı. NEIL1 geni, farelerde yok edildiği (knockout) zaman, metabolik sendrom denen birtakım hastalıkların ortaya çıktığı gözlendi. Bu hastalıklara obezite, diyabet ve yüksek kan basıncı da dahil ve sadece ABD’de an az 40 milyon kişiyi etkiliyor. Ayrıca hayvanlar yaşlandıkça akciğer ve karaciğer gibi organlarda çeşitli kanserler ortaya çıktı. Bazı kanser türlerinde NEIL1 geninde mutasyonlar bulundu. Ayrıca NEIL1’in sadece bazkesme çıkarma mekanizmasında değil nükleotidkesme çıkarma mekanizmasında da bir rol oynadığına ilişkin kanıt var. Tüm bilimsel veriler, NEIL1’in genetik stabilitenin korunmasında çok kritik bir rol oynadığını göstermekte. Bu rol kanser hücreleri için de geçerli. Bu nedenle NEIL1’in aktivitesini önleyecek inhibitörlerin geliştirilmesi tümörlerin kemoterapi ilaçlarına ve radyasyon terapisine duyarlılığının arttırılması açısından yararlı bir yaklaşım olacak. Bu tür inhibitörler üzerinde yoğun biçimde çalışılıyor. Sonuç olarak, kanser tedavisinin etkinliği, tümörün DNA onarım kapasitesi tarafından azaltılabilir. Tümörlerde DNA onarımının inhibe edilmesi tedavinin başarılı olmasını, hastalığın kontrol altına alınmasını veya tümörün yok edilmesini sağlayabilir. Oldukça yeni olan bu yaklaşımın kanser tedavisine büyük katkıda bulunacağı bilimsel çalışmalarla kanıtlandı. DNA onarım mekanizmalarında görev yapan birçok enzimden hangilerinin hedef alınacağı ve ne tür inhibitörlerin geliştirileceği karşılaşılan zorluklardır. Bazı DNA onarım enzimlerini inhibe eden inhibitörler başarıyla kullanılmaya başlandı. DNA onarım mekanizmalarının ve onarım enzimlerinin tümüyle anlaşılması bu yeni bilimsel alana büyük katkı sağlayacak ve dolayısıyla kansere karşı savaşta yeni ve etkin tedavi yöntemlerinin bulunmasına yardımcı olacak. Bu yazıyı prestiji yüksek Science dergisinin baş editörü (EditorinChief) Dr. Bruce Alberts’in bu bilimsel alanın önemini kısaca anlatan şu sözleriyle bitirmek istiyorum: “Ben kanser araştırmalarının yöneticisi olsaydım en iyi bilimcileri biraraya toplayıp hem apoptozun (planlanmış hücre ölümü) hem de DNA onarımının ayrıntılı mekanizmalarını aydınlatmaları için onlara her türlü olanağı ve kaynağı sağlardım.” Not: DNA onarımı ve kanser konusunda daha ayrıntılı bilgi almak için aşağıdaki kitaplardan ve bunlardaki referanslardan yararlanabilinir: DNA Repair in Cancer Therapy, Molecular Targets and Clinical Applications, Edited by M. R. Kelley, Elsevier, Amsterdam, 2012. DNA Repair and Cancer, From Bench to Clinic, Edited by S. Madhusudan and D. M. Wilson III, CRC Press, Boca Raton, 2013. NEIL1 ENZİMİ BAŞARILI SONUÇLAR CBT 1380 13 / 30 Ağustos 2013