Katalog

GENETİK A R A Ş T I R M A L A R I Kalıtsal zekâ geriliğine darbe Bir hastalık, kırılgan bir x kromozomu ve garip bir kalıtım... Bu üçlü ile en garip hastalıklardan biri olarak kabul edilen ve kalıtsal zekâ geriliğine neden olan kırılgan x (fragile x) hastalığının kapalı kapıları aralandı. Dr. Zcyncp Tümcr Kopenhag urup dururken binlerce hastalık arasından KırılganX (fragileX) ad11. Türkiyede henüz "popülerleşmemış" bir hastalığı anlatmaya kalkmamın iki önemli nedeni var. Birincisı genetik tarihinin bu en karmaşık hastalıklarından birinin geninin bulunarak, gizeminin çözülmeye başlanması ve bu sürecin kendi başına ilginç oluşu. Ikincisi ise, bu hastalığın dünyada en sık rastlanan kalıtsal zekâ geriliği nedeni olması. KııılganX ilk tanımlandığı 1970 yıllarından beri, garip kalıtım biçimi ile genetikçileri uğraştırıyordu. Bu yılın ortalarında hem KırılganX hastalığında rol oynayan genetik değişimi bulundu. hem de bu hastalığın kalıtım biçimi açıklanabilir hale geldi. Artık gen bulmanın modasının geçtiğinin iddia edildiği günümüzde (her ne kadar genetikçiler bir gen bulabilmek için birbirlerinin gözlerini oyuyorlarsa da) KırılganX sendromunun bilmecesinin çözülmeye başlanması, son yılların en önemli gelismelerinden biri olarak kabul ediliyor. KırılgarvX, en sık rastlanan kalıtsal hastalık olduğu gibi, Down Sendromundan (Mongolizm) sonra da tüm zekâ gerilikleri arasında ikinci sırada yer alıyor. Yapılan kitlesel taramalar sıklık oranının erkeklerde 11250, olduğunu gösteriyor. Başka bir deyişle, her 1250 erkekten birinde bu hastalığın olma ihtimali var. Şöyle kabaca bir tahminle, Türklyedeki erkek nüfusunun 30 milyon olduğunu kabul edersek, yaklaşık 25.000 KırılganX li erkeğin yaşıyor olduğunu söyleyebiliriz ki bu da oldukça yüksek bir sayı. Bu hastalığa kadınlarda nispeten daha seyrek olarak, yani 1:20002500 oranında rastlanmakta. Hastalığın en temel özelliği çesıtli derecelerde zekâ geriliği. Geniş kulaklar ve belirgin bir çene, tipik yüz görüntüsünü oluşturmakta (Bkz.resim). Bu açıdan yüz yapılanışını Prens Charles'a benzeten araştırmacılar da var (tabii Ingilizler dışında) Hastalığın diğer bir tipik özelliği de testislerin normalden oldukça büyük olması Bunun dışında konuşma ve davranış bozuklukları hastalığın sık rastanan ama tipik olmayan özelliklerini oluşturu yor. bugün tanısında da kullanılmaktadır Işin gizemli yönü ise bu kınlmanın neden oluştuğunun ve bu kırılma ile hastalık arasında ne tür bir bağlantının olduğunun henüz açıklanmamış olması. D 2. Kırılgan X'in ikinci gizemi Meraklısına biraz ayrıntı bilgi: 1. Kırılgan X'ln İlk gizemi Bu hastalığın adı X kromozomunun belli koşullarda gösterdiği "kırılma" özelliğinden kaynaklanıyor. Eğer bu hastalara ait hücreler folattan fakir bir ortamda ekilıp çoğaltılırlarsa, X kromozomunun uzun bacağının (Xq) uç kısmında (Xq 27.3) bir kırılma oluşur ve bu kırılma mikroskopta izlenebilir (Bkz. kromozom resmi). Işte raslantısal olarak bulunan bu kromozom değişikliği hastalığa ismini verdigi gibi, 2458 KrrılganX'in en ilginç ve çarpıcı özelliği isc klasik kalıtıma (Mendel tipi kalıtım) uymayan garip katıtım biçimi Yapılan araştırmalar KırılganX mutasyonunu taşıyan erkeklerin yaklaşık %20' sinin hiçbir hastalık belirtisi göstermediğini ortaya koydu. Bunlara NTM (Normal Transmitting Males^ Normal taşıyıcı erkekler) adı verildi. Bunlar taşıdıkları mutasyonu (genetik değişikliği) kızlarına aktarabiliyorlardı ve bu kadınlarda hiçbir hastalık belirtisi ortaya çıkmıyordu. Ancak sıra 3. kuşağa gelince işler değişmeye başlıyordu Bu kuşaktakilerde mutasyonu taşıyanlar hastalık belirtilerini (ör. zeka geriliği) göstermeye başlıyorlardı. Yani KırılganX mutasyonunun belirtiler göstermeye başlaması için dişilerden (female germ line) geçmesi gerekiyordu. Işte bu anlaşılamaz kalıtım biçimi yıllardır genetikçileri uğraştırıyor ve çeşitli soruları yanıtsız bırakıyordu. Neden mutasyonu taşıyan erkeklerin bir kısmı hiçbir hastalık belirtisi göstermiyor? Neden bu erkeklerin kızları normal de, bu kızların çocuklarındaki mutasyon hastalık belirtileri göstermeye başlıyor? Bu hastalığın kalıtımındaki garipligi anlamak için Mendel tipi klasik kalıtıma şöyle bir göz atmakta yarar var. KırılganX hastalığı, X kromozomu yoluyla geçen çekinik karakter gösteren kalıtsal hastalıklar grubuna girmekte (X linked recessive diseases). Yani hastalıkla ilglli gen, X kromozomu üzerinde yer alır ve ifade edilişi çekinik karakterdedir. Çekinik karakterde ifade edilen bir genetik bozuklukta hastalık belirtilerinin ortaya çıkması için, her iki kromozomdaki genlerin ikisinde birden bozukluk olması gerekir. Eğer kromozomlardan birindeki gen normalse, bu normal geni taşıyan kromozomun diğer kromozoma baskınlıgı söz konusudur. Ancak X geçişli genetik bozukluklarda erkeklerin durumu biraz farklılık gösterir. Erkeklerde kadınlardan farklı olarak, tek bir X kromozomu olduğu için, bu X kromozomu mutasyonu taşıdığı zaman, çekinik karakterde olsa bile, buna baskın çıkacak ikinci bir normal X kromozomu olmadığı için hastalık belirtileri ortaya çıkar. KırılganKe geri dönersek, bu hastalık X geçişli ve çekinik karakterde olduğu için normalde mutasyonu taşıyan bütün erkeklerin hastalık belirtisi göstermesi gerekir. Halbuki KırılganX mutasyonunu taşıyan erkeklerin %20 ile %50' si hiçbir KırılganX'll bir erkek hattanın kromozomlannın normal mlkroakoptakl görönumü: Bu hattaların hücrelerl tolat maddesinden laklr bir ortamda eklldlklorl zaman X kromozomunun uzun bacağının uç kısmında bir kırılma meydana gelmekte (okla IsareUI bölge). Rastlantısal olarak bulunan bu özelllk, hattalığa adını verdlgl glbl. bugün tanısında da kullanılmakta. Küçük fotoğrafta ise X kromozomundakl kırılma bölgesinin elektron mlkroskobundakl görünümO. Bu kırılma özelliğinln hastalıkla olan lllsklsl henüz blllnmlyor. hastalık belirtisi göstermezler. Buna karşılık bunların torunları mutasyonu taşıdıkları takdirde hastalık belirtileri göstermeye başlarlar. Işte bu bilmece bu yıla dek genetikçileri uğraştırıyordu. Ancak genin bulunmasıyladır ki bilmecenin taşları yerlerini almaya basladı. Bu da modası geçmis olsa bile gen bulmanın hiç de yararsız olmadığını gösteriyor. Genetik labirentte dolaşma Genetikçileri 20 yıldır ugraştıran ve başka hiçbir hastalıkta rastlanmayan garip özellikler gösteren bu hastalığa ilişkin genin bulunması süreci de en az hastalığın kendisi kadar karmaşık. KırılganX geninin bulunuşu genetiğin ve moleküler biyolojinin ulaştığı teknik ve bilgisel düzeyle uyum sağlıyan bir ılerleme kaydediyor ve 4 ay gibi kısa bir süre içinde birdenbire anlaşılabilir bir hale geliyor. 1980'lere dek KırılganX hastalığındaki bozuk genin X kromozomunun neresinde olduğuna ilişkin bir ipucu yoktu. özel koşullarda (folattan fakir ortamda) ekilen hucrelerde X kromozomunun uzun bacağının ucunda bir kırılma oluşuyordu ve bu kırılma mikroskop altında izlenebiliyordu (Bkz.Kromozom resmi). 1983 yılında KırılganX'li ailelerle yapılan linkage çalışmaları kırılgan bölge ile hastalık noktasının (locus) birbirleri ya çok yakın ya da aynı yer olduğuna ilişkin ipuçları verdi. Bundan sonraki çalışmalar da kırılma yerini içeren tüm bölgenin klonlanmasına yöneldi. Yıllarca bunun üzerinde yapılan çalışmalar nihayet bu yıl bir takım ipuçları vermeye basladı. Mandel ve arkadasları kırılgan bölgeyi maya yapay kromozomlarına (YAC= Yeast Artificial Chromosom) klonladılar. Daha sonra bu klonlardaki CpG adacıklarındaki metilasyon farklarını araştırmaya başladılar. Kınlmanın olduğu noktada bulunan CpG adacıklarından bir tanesi kırılganX'li hastalarda anormal bir metilasyon tarzı gösteriyordu. Metilasyon farkı tek bir CpG adacığıyla sınırlıydı. Bu aynı zamanda yakınlarda bir genin bulunduguna da işaret ediyordu. (CpG adacıkları çeşitli sıklıklarda bulunan C ve G nükleotitleri olup bunların genellikle genlerin başlangıç kısımlarında yoğunlaştığı düşünülüyor. Bu nedenle eğer bir bölgede CG ikizleri sıklıkla bulunuyorsa bu bölgede bir genin bulunma ihtimali çok yüksek oluyor. CpG adacıklarının genlerle ilışkisi ise henüz bilinmiyor) Bunu izleyen araştırmalar İse bu tek CpG adacığı üzerinde yoğunlaştı. Oberle ve arkadasları bu CpG adacığını içine alan YAC'ı alt klonlara ayırdılar ve metilasyondan esas olarak sorumlu olan 10002000 nükleotitten (12 kb) oluşan bölgeyi ortaya çıkardılar. Oberle daha sonra bu adacıkta KırılganX ile ilgili bir dizilim dengesizliği (instability) olduğunu buldular. CpG adacığındakı 500 bp (500 nükleotit) uzunluğundaki bir bölurn taşıyıcı erkeklerde (NTM) ve bunların kızlarında 6501000 bp büyüklüğüne ulaşıyordu. Görünür bir belirtiye (fenotip) yol açmayan bu degişiklıge önmutasyon (premutation) adı verildi. Zekâ geriliği gösterenlerde ise ikinci bir değisiklik oluyor ve bu bölüm 15003000 bp daha fazla uzuyordu. Üstelik bu parça daha önceden rastlanmış olan anormal