Katalog

DOKU NAKİLLERİ Beyne doku nakli ile parkinson tedavisi Dünyada henüz deneysel bir nitelik taşıyan merkez sinir sıstemine doku nakli ameliyatını gerçekleştiren Prof. Dr. Ender Korfah'nın yazısını sunuyoruz. Prof. Dr. Ender Korfall Uludağ Üniv. Tıp Fak. Nöroşirürji Ana B.D. ettıler ve nakledilen beyinlerin kabuk bölgelerınde elektriksel etkinliğin varlığını saptayarak hücrelerin 6 saat ile 2 gün canlı kaldıklarını gösterdiler. 1960'larda Deminkov, çevre dokularıyla birlikte çıkardığı bir köpek başını, başka bir köpeğın başının yanına transplante ederek hayvanları 1 ile 29 gün yaşatmayı başardı. Deminkov, kopeğin anesteziden uyandıktan sonra nakledilen köpek başının da uyandığını saptadı. Ancak bu çalışmalaı, tüm beyin nakli şeklinde olduğundan ve işlevsel bağlantıların doğruluğu kuşkulu bulunduğundan, ayrıca doku reddi gibi sorunları beraberinde getirdiğinden terk edildi. Merkez sinir sistemi doku nakilleri üzerindeki ilgi, 1970lerin sonuna doğru yeniden arttı; fakat bu defa tüm beyin nakilleri, yerini nöronal doku parçalarının nakli Türkiye'de öncü bir tıp olayı G eçen yüzyılın sonlarında Ramon J. Ca|al'ın beyin ve omurilik (merkezi sinir sistemi) ile çevresel (periferik) sinir sistemlerindeki kendini yenileme yeteneğinin farklılıklarını incelemesinden bu yana nörobiyologlar söz konusu olay üzerinde çalışmışlardır. Konuya ılışkin kapsamlı çalışmaların sonucunda 1960 ve 70'lerde, beyin ve omurilik hücrelerinde embriyolojlk gelişme süreci üzerinden çok zaman geçmesine rağmen hücrelerdeki büyüme ve yeni sinaps bağlantıları kurma yeteneğinin bulunduğu gösterildi. Hücrelerin bu yenilenme kapasıtesıne kollateral tomurcuklanma veya reaktif reinnervasyon adı verılmektedir Söz konusu yetenek, bütün hücrelerde olmasa bile çoğunluğunda mevcuttur. Ancak kollateral tomurcuklanma, yakın bölgelerde oluşan bir travma sonucunda sadece sağlam sinir hücrelerinde görülür. Hasara uğramış merkez sinir sistemi hücrelerinde ise bir iyileşme olmaz. Her ne kadar kollateral tomurcuklanma hücreler arasında sinaps bağlantılarının yeniden kurulmasına olanak verse de bu bağlantıların anatomik ve işlevsel olarak doğru olması gerekmez. Çalışmalardan elde edilen bilgilerin ışığı altında, hasara uğramış sinir hücrelerinin, benzer sinir hücreleriyle değiştirilmesinin nöron devrelerinin anatomik ve işlevsel bütünlüğünü tekrar kurup kuramayacağı sorusu ortaya atıldı. Geçen on yıl içinde nörobiyologların çalışmaları bu noktaya yöneldi. Merkez sinir sistemine (beyin ve omuriliğe) nakledilen değişik dokuların yaşayabildikleri ve alıcı dokuda büyüdükleri bilinmektedir. 1890'da Ramon J. Cajal, periferik sinir ve omuriliğin arka tarafındaki sinir köklerini sıçan beyinlerine nakletti ve bu dokuların yenilenme kapasitesini aktarabilme yeteneğini araştırdı. 1940'ta Gros Clark, nakledilen embriyonik tavşan beyninin canlı kaldığına ilişkin inandırıcı kanıtlar buldu. Ancak bu çalışmalar merkez sinir sisteminde yenilenme yeteneği olmadığı kanısı yaygın olduğundan yöntem uzun süre terk edildi. 1960'larda White ve arkadaşları maymun beynini çıkarıp kalp pompasına bağlayarak dolaşımı sağladıktan sonra yaşatması başardılar. Araştırmacılar deneylerden elde ettikleri verilerle köpek beyinlerini, alıcı köpeklerin beyinlerine ımplante tan sonra özellikle Bjöklund ve Stenevi gibi araştırmacılar 1517 günlük fetüslerden alınan substanslya nigra hücrelerıni erişkin sıçanların daha önceden tahrip edilmış bölgelerıne nakletmiş ve dokulardaki kimyasal değişimleri izleyerek bölgelerın nakilden sonra iyileştiğini göstermişlerdir. Ayrıca bu araştırmacılar, nakledilen dokudaki dopamın maddesini içeren sinir hücrelerinin alıcı hayvanın beynine hücre uzantıları (aksonal uzantılar) gönderdiklerinı ve yeniden bağlantı yapabıldıklerini ortaya koymuşlardır. Başka araştırmacılar da nakledilen dokuların (greftlerin) deneysel yolla parkinson hastalığı modeli oluşturulan hayvanlarda kendiliğinden ve ilaçla meydana getirilen hareket bozukluklarını, akınezı adı verılen hareket azalmasını, self etimulasyonu düzelttığını göstermişlerdir (Dunet 1981, Korfalı 1981, Perlovv 1982). Bıyokımyasal olarak greftler (nakledilen dokular) nukleus kaudatus bölgesinde azalan dopamin salınımını yüzde 50'nin üzerinde arttırmışlar, ayrıca dopaminin bağlandığı normal düzeylere çıkarmışlardır (Sçhmidt 1981, Freed 1983, Korfalı 1987). İnsanlarda uygulama yönünden greftlerin fetüslerden temin edilmesindeki güçlük ve ahlaki sorunlar nedeniyle araştırmacılar fetüsten alınacak substansıya nigra yerine otolog olarak yine dopamin salgılayan adrenal medullayı aynı amaçla kul daşları ilk defa adrenal medulla greftlerini iki yaşlı parkinson hastasına implante ederek öncü bir çalışma yaptılar. Başlangıçta hastalarda parkinson belirtilerınde düzelme saptanmasına karşın bu iyileşme zamanla kayboldu ve hastalar ameliyat öncesi durumlartna geri döndü. 1987 yılında Meksıka'da Madrazo ve arkadaşları, iki genç parkinson hastasına kendilerinden alınan hücreleri beynin nukleus kaudatus bölgesine yerleştirdiler. Operasyondan sonra erken dönemde başlayan ve aylar içinde devam eden iyileşme bildirdiler. Bu yayınlardan sonra ABD, İngıltere, Çın ve Meksika'da 300'den fazla hastaya sinir dokusu nakli uygulandı. Ancak hastaların uzun süreli izlenmesinde greftlerin etkili olmadığı görüldü. Bu verilerin elde edilmesinden sonra 1990 yılında Lindvval ve arkadaşları ile Freed ve arkadaşları isveç ve ABD'de ayrı zamanlarda 68 haftalık fetüslerden aldıkları ortabeyin (mezensefalon) parçalannı hücre süspansiyonu durumuna getırdıkten sonra üç boyutlu ince bir teknikle hastaların beyninde uygun yerlere enjekte ettiler. Hastalarda operasyondan iki ay sonra başlayan ve % 50'ye varan bir düzelme görüldü. İlk doku nakli Bu çalışmaların ışığı altında kliniğimizde ilk defa 63 yaşında parkinsonlu bir hastaya 12 haftalık bir fetüsten alınan doku parçası beyin amelıyatıyla nakledildi. Doku naklinden 4, 10 ve 20 gün sonra yapılan testlerde hastanın aldığı tüm ilaçların kesilmesıne rağmen sırasıyla %8, %22 ve %30 oranlarında iyileşme saptandı. Klinik düzelmenın bu kadar erken ortaya çıkması, muhtemelen nakledilen doku parçasında bulunan milyonlarca hücreden kaynaklanmaktaydı. Nakledilen doku, hastanın kendi nöron sistemi tarafından denetlenebilen bir mini pompa görevi yapıyordu. Travma, beyin damarlarına ilişkin hastalıklar, tümörler veya genetik bozukluklar gibi çeşitli nedenlerle ortaya çıkan merkez sinir sistemi hasarlarının nakledilen sinir hücreleriyle düzeltilebılmesi, klinik uygulama yönünden geniş olanaklar sunmaktadır. Deneysel olarak yeterli şekilde gösterildiği gibi nakledilen merkez sinir sistemi dokuları, hasarlı bölgenin doğru işlevsel onarımı için gereken bütün kademeleri yapma yeteneğındedir. Son yıllarda asetilkolın eksıklığıne bağlı olduğu deneysel ve klinik çalışmalarla gösterilen ve tedavi edılemeyen alzheımer hastalığının tedavisinde, parkinson hastalığında olduğu gibi, asetilkolın içeren fetüs sinir dokularının beynin hippokampus bölgesine yerleştirilmesi denenebilir. Deneysel çalışmalar, eksik olan asetilkolin maddesinin doku nakli sonrasında normal düzeylere çıktığını göstermektedir. Hipofiz bezinın hormon eksikliği görülen bozukluklarında da beyin dışı veya beyin içi bölgelere yerleştirilecek hipofiz parçalarının deneysel olarak hiç olmazsa sinirselhormonal (nöroendokrin) işlevleri düzeltebildiği gösterilmiştir (Gash 1980). Yukarıda açıkladığımız gibi merkez sinir sistemf doku nakilleri, şimdiye kadar tedavi edilemeyen bazı hastalıkların tedavisinde bir umut ışığıdır ve nörolojık bılımlerde yeni bir dönem başlatmıştır. 2019 17 yıllık parkinson hastası olan Ahmet Topçu, Prof. Dr. Ender Korfalı'mn Türkiye'de ilk kez denediği beyine doku nakli ameliyatı ile sağlığına kavuştu. ne bıraktı. Bu amaçla çalışmalar, biçimsel yapıları iyi bilinen nigrostriatal ve kolinerjik sistemlere yöneldi. Sinir sisteminde nigrostriatal ve kolinerjik sistemlerin işlevlerıiyianlaşılmıştırveölçülebilmektedir. Böylece sistemin çalışmadığı kanıtlanabiliyor. Dokukimyasıveelektronmikroskopuyardımıylagreftsonrasıdeğişimlergösteriliyor. Sıçanlarda korpus striatum, beyin sapındaki substansiya nigra tarafından nigrostriatal yoldan gelen sinir liflerıne sahiptir. Deney hayvanlarında substansiya nıgradaki dopaminerjik nöronlar 6OHDA maddesi verilerek seçici bir şekilde hasarlandığında insandaki parkinson hastalığına benzer bir durum ortaya çıkar. Hayvanlarda söz konusu deney modelini yarattık lanmayı denediler. Deneysel çalışmalarda nakil sonrasında işlevlerin düzeldiğı saptandı, ancak bu çalışmalar nakilden sonraki V2 ay gibi erken dönemlerde yapılmış ve geç dönemdeki etkiler incelenmemişti. Buna karşın biz yaptığımız çalışmada böbreküstü (adrenal medulla) dokusu nakillerinin etkili olmadığını saptadık (Rakunt ve Korfalı 1984). 1987 yılında yayımladığımız diğer bir çalışmada ise sadece fetüslerde ve yenı doğan sıçanlarda bulunan sinir büyütme faktörü (Nörotropık faktör) adlı maddenin ortama eklendiğinde adrenal medulla greftlerinin etkili olduğunu gözledik (Korfalı ve ark. 1987). 1985 yılında isveç'te Backlund ve arka