Katalog

DNA onarımı ve kanser Prof.Dr. Narçın Palavan Ünsal D Yazının devamı 19. sayfada CBT 1379 13 / 23 Ağustos 2013 eoksiribonukleik asid (DNA) molekülü her canlının genetik maddesidir. DNA’nın yapı taşı olan nükleotid bir karbohidrat molekülüne (2’deoxiriboz) bağlanmış “baz” adı verilen bir molekül ve bir fosfat atomundan oluşur. Nükleotidlerin fosfat ve oksijenle birbirine bağlanması sonucu DNA molekülü oluşur ve bir zincir yapısındadır. DNA iki pürin türü baz molekülü (adenin ve guanin) ve iki pirimidin türü baz molekülü (sitozin ve timin) içerir. DNA zincirinin bir insan hücresinin çekirdeğindeki uzunluğu yaklaşık iki metre kadardır. Canlı bir hücrenin çekirdeğinde iki DNA zinciri vardır ve bunlar bir çift sarmal oluştururlar. Çift sarmal yapı, iki zincirdeki karşılıklı birer bazlın eşleşmesi sonucu oluşur. Adenin timin ile ve guanin de sitozin ile hidrojen bağlarının oluşması sonucu eşleşir. Bu çift sarmal yapı, hücre bölünmesi sırasında DNA’nın kendi kendini kopyalama özelliğinin temelini oluşturur. Baz moleküllerinin DNA zincirindeki diziliş sırası DNA’daki genetik bilgiyi oluşturur. Tüm genler DNA’nın yapısındadır. Her hücredeki protein üretimi genetik koda ve DNA’da içerilen genetik bilgiye göre olur. Bir hücrenin bölünmesi sırasında çift sarmal yapı kalıp olarak kullanılarak DNA sentezi yapılır ve iki yeni hücre oluşur. Bu iki hücrenin DNA’ları oluştukları hücrenin DNA’sının kopyasıdır. Hücre bölünmesi sırasında DNA’daki baz dizilişi yani genetik bilgi neredeyse hatasız olarak bir sonraki kuşağa aktarılır. Hata oranı 100 milyon nükleotidte bir nükleotid kadardır. Genetik bilginin sonraki kuşağa hatasız olarak aktarılması sağlıklı yeni bir kuşağın oluşması için çok önemlidir. Ancak DNA dinamik bir moleküldür ve değişikliğe uğrama olasılığı vardır. Kimyasal değişiklikler normal hücre metabolizması sonucu veya dış etkenlerden dolayı oluşabilir. Örneğin baz moleküllerinin özellikle guanin ve adeninin 2’deoksiriboz molekülüne bağlı oldukları kimyasal bağın hidroliz olması sonucu DNA’dan ayrılması bir insan hücresinde 24 saat içinde en az 15 bin kez gerçekleşir. Diğer bir etken de oksijen metabolizmasıdır. Oksijen yaşam için mutlak gereklidir. Ancak alınan oksijenin yaklaşık %13 kadarı DNA ve protein gibi diğer biyolojik moleküllerin kimyasal yapısını değiştirebilecek reaktif molekül ve molekül parçacıklarına dönüşür. Bunların arasında en reaktif olanları eşleşmemiş bir elektron içeren serbest radikallerdir. Örneğin, bir oksijen atomu ve bir hidrojen atomundan oluşan ve eşleşmemiş bir elektron içeren hidroksil radikali en reaktif serbest radikaldir ve DNA, protein, lipid, vs. gibi moleküllerle kolaylıkla reaksiyona girerek bu moleküllerde oksidasyon sonucu kimyasal değişikliklere (hasara) neden olur. Normal metabolizma sonucu ortaya çıkan bu oksidatif hasar, bir hücre DNA’sında 24 saatte en az 10.000 kez oluşur. Hidroksil radikali hücrelerde dış etkenlerle de oluşur. Röntgen (X) ve gamaışınları, kozmik ışınlar gibi iyonlaştırıcı ışınlar hücre içindeki su ile reaksiyona girerek hidroksil radikalini oluştururlar. Bunun dışında örneğin, kanser tedavisinde ve tarımda kullanılan ilaçlar da hidroksil radikalini üreterek veya doğrudan DNA ile reaksiyona girerek DNA’da kimyasal değişiklere, diğer bir deyişle DNA hasarına neden olurlar. Güneşten alınan ultraviyole ışınları da DNA’da hasar oluşturur. Bu örnekler daha da çoğaltılabilir. SİGARA DUMANI VE DNA DNA hasarı yapan en büyük dış etkenlerden biri de sigara dumanın içerdiği yüzlerce kimyasal bileşiktir. Bunlar hücrelerde ya doğrudan DNA ile reaksiyona girerek ya da dolaylı olarak serbest radikal üreterek DNA hasarı oluştururlar. Canlı hücrelerde oksijen ve azottan türeyen serbest radikallerin DNA’ya ve diğer biyolojik moleküllere hasar yapmasını engelleyen antioksidan enzimleri de içeren bir antioksidan sistemi bulunur. Besinlerle veya ilaç biçiminde dışarıdan alınan vitaminler de antioksidandır. Sağlıklı bir hücrede oksidanantioksidan dengesi vardır. Mutasyonlar ana ve babadan çocuğa geçebilir veya organizmada yukarıda sözünü ettiğimiz etkenler sonucu oluşabilir. Ancak mutasyonlu genin ve dolayısıyla ürettiği proteinin fonksiyonuna göre organizmanın geleceği için kötü sonuçlar ortaya çıkabilir. Mutasyonun çok yararlı bir tarafı da vardır. Mutasyonlar dünyada yaklaşık 4 milyar yıldır süren biyolojik evrimin ve insan da dahil olmak üzere türlerin çeşitliliğinin ortaya çıkmasının başlıca nedenidir. Kısacası yaşamda duyarlı bir denge vardır. DNA hasarı devamlı olarak oluşmaktadır ve eğer onarılırsa genetik stabilite sağlanır. Onarılamazsa genetik stabilite bozulur. Bu da kanser ve başka hastalıklara neden olabilir. Diğer yandan da mutasyonlar genetik çeşitliliğe ve dolayısıyla doğal seçime yol açarak biyolojik evrimin temelini oluşturur. KANSERİN OLUŞMA NEDENİ Bu denge oksidan yönüne kaydığı zaman oksidatif stres adı verilen bir süreç oluşur. Bu süreçte hücre içindeki her türlü makromolekül hasara uğrayabilir. DNA hasarının birçok türü vardır; baz ve 2’deoksiriboz hasarları, tek ve çiftzincir kırılmaları, bazbaz ve DNAprotein çapraz bağları oluşması, baz kayıpları, başka moleküllerin DNA’ya katılması gibi. DNA hasarı bir organizma için kötü biyolojik sonuçlara neden olabilir. Ancak dünyadaki her organizmanın hücrelerinde DNA hasarını onaracak enzim adı verilen proteinler vardır. Bu enzimler çok çeşitlidir ve DNA onarım mekanizmalarının çeşitli aşamalarında rol alırlar. DNA bir organizmanın genetik maddesi olduğu ve dolaysıyla tüm genetik bilgisini içerdiği için, bu bilginin bir sonraki kuşağa kusursuz olarak aktarılması gerekmektedir. Diğer bir deyişle DNA hasarının hücre bölünmesinden önce onarılması ve yani genetik stabilitesinin korunması gerekir. Eğer DNA onarılamazsa, DNA hasarı hücre ölümüne neden olabilir. Aşırı DNA hasarından dolayı “programlı hücre ölümü (apoptoz)” de gerçekleşebilir. Eğer hücre ölmezse, hücre bölünmesi sonucu DNA’daki hasar yeni oluşan kuşaktaki genlerde mutasyon denen kalıcı değişiklikler oluşturabilir. Bir gende bir mutasyonun oluşması onun ürettiği proteinin yapısında da değişmesi demektir. Bu da o proteinin organizmadaki görevini yapamamasına neden olabilir. Bazı mutasyonlar kötü biyolojik sonuçlar vermez. DNA onarım bozukluğu ve bunu izleyen genetik stabilitenin bozulması kanserin oluşmasının temel nedenlerinden biri olduğunu bilimsel çalışmalar açıkca göstermektedir. Özellikle tümor baskılayıcı genlerde ve DNA onarım genlerinde oluşan mutasyonlar ve onkogenlerin aktive edilmesi hücrenin kansere karşı olan başlıca mekanizmalarını yok eder. Yapılan epidemiyolojik araştırmalar DNA hasarının tüm kanserlerin yaklaşık % 90’nına neden olduğunu ortaya çıkarmıştır. Kanser hastalığı sağlık açısından dünyanın karşılaştığı en büyük problemlerden biridir. Modern bilimin başlamasından çok önce kanser tedavisi için yöntemler araştırılmıştır. Bunlardan Röntgen ışınları gibi ancak birkaçı günümüze kadar gelebilmiştir. Uzun süredir yapılan bilimsel araştırmalar etkin tedavilerin kanser hücrelerinde ancak DNA hasarı oluşturarak yapılabileceğini göstermektedir. DNA hasarının normal bir hücre için kötü sonuçlar vermesine karşın DNA hasarı kanserli hücreleri yok etmek amacı için kullanılabilir. Geleneksel olarak kanser tedavisi için üç yöntem kulanılmaktadır: Kemoterapi (ilaç tedavisi); radyasyon tedavisi (iyonlaştırıcı ışınlar kullanılarak); ameliyat (kanserli tümörün çıkarılması). Birçok kanserde bu yöntemler tek başına veya beraberce başarıyla kullanılmaktadır. Ancak kanser tek bir hastalık değildir ve birçok hastalıktan oluşur. Kanserli dokuya göre tedavi biçimi değişebilir. Bazı kanserlerin tedavisi diğerlerinden çok daha zor olabilir. Hastaların kanserden ölmesinin başlıca nedenlerinden biri, tümörün DNA hasarı yapan ilaçlara ve iyonlaştırıcı ışınların etkisine karşı direnç geliştirmesidir. Bu direncin kanser hüclerinin DNA onarım kapasitesilerini artırmalarından ileri geldiği gösterilmiştir. DNA onarım kapasitesinin artması, onarım enzimlerinin üretiminin artmasından kaynaklanır. Bunun sonucu olarak kanser hücreleri tedavi sırasında oluşan DNA hasarını daha kolayca onararak yaşamlarına devam ederler. Kanser hücreleri normal hücrelere göre çok daha hızla çoğalırlar ve genlerindeki mutasyonlar da artar. Tedaviyle ölen hücrelerin yanı sıra yeni oluşan mutasyonlar sonucu ortama uyum sağlayan, yeni bir genetik yapı içeren kanser hücreleri yaşamlarını sürdürebilirler. Bu nedenle DNA onarım enzimlerini engellemek (inhibe etmek) ve böylece kanser hücrelerinin DNA hasarını onarma yetene