Katalog

4 Türk Bilimciler CBT 1439 /17 Ekim 2014 NOBEL’E EN YAKIN BİLİM İNSANIMIZ Aziz Sancar biyolojik ritmin gizini çözmek üzere ‘Sirkadiyen saat bilmecesinde sona yaklaşıldı’: North Carolina Üniversitesi Biyokimya ve Biyofizik Bölümü öğretim üyesi Prof. Dr. Aziz Sancar, dergimize yaptığı açıklamada, sirkadiyen saat üzerindeki çalışmalarında sona yaklaşmak üzere olduklarını açıkladı. Sirkadiyen saati ilaçla ayarlayıp ona göre Jetlag tedavisi, kanser tedavisi gibi birçok tedavi yöntemlerinin etkinliklerinin artırılabilmesinin yolunun açıldığını belirten Sancar, birkaç yıl içinde bunun uygulamalarını göreceklerini umuyor. ların deri hücrelerindeki DNA’ya verdiği ve deri kanserine sebep olan hasarı ve aynı zamanda kemoterapi ilaçlarının DNA’ya verdikleri hasarı tamir eder. DNA onarım kapasitesinin günlük değişim yaptığını keşfettiğimizde, sirkadiyen saatin deri kanserini etkileyebileceğini varsaydık ve bu hipotezi kanıtlamak için fareler üzerinde deneyler yaptık. Farelerde nükleotid eksizyon onarımı sabah saatlerinde düşüktür ve onarım kapasitesi gün boyunca artarak akşama doğru zirveye ulaşır. Buna dayanarak sabah verilen morötesi ışının, akşam verilen aynı dozdaki morötesi ışına oranla daha çok kanser yapacağını düşündük. Gerçekten deneyi farelerde yaptığımızda, sabah verilen morötesi ışının akşam saatlerindekine nazaran 5 misli daha fazla kansere sebep olduğunu gördük ve bu bulguyu 2011’de yayımladık. İnsanlara gelince, fareler gececi (nokturnal) ve insanlar gündüzcü (diurnal) oldukları için insanlarda bunun tersini bekliyoruz. Yani, insanların sabah saatlerindeki morötesi ışının kanser yapıcı etkisine daha az, akşam saatlerindekine ise daha çok hassasiyet göstereceklerini düşünüyoruz. Ancak şunu da belirtmeliyim ki insan derisindeki DNA onarımının sirkadiyen saat tarafından kontrol edildiğini deneysel olarak henüz göstermiş değiliz. Şu an bu konu üzerinde çalışıyoruz, ve neticeler belli olana kadar hangi saatlerde güneşlenilmesi veya güneşlenilmemesi gerektiğini söyleyemeyiz. Umarım 2 yıl içinde insanların hangi saatlerde ultraviyole ışınına daha duyarlı veya daha dayanıklı olduğunu söyleyebileceğiz. SİRKADİYEN SAAT VE DERİ KANSERİ: Aziz Sancar, azizsancar@med.unc.edu Sirkadiyen saat (günlük saat) insan hücre ve vücudundaki fonksiyonları kontrol eden biyokimyasal mekanizmadır. Sirkadiyen saat ne zaman uyuyup ne zaman çalışacağımızı, fiziksel ve zihni bakımdan günün hangi saatlerinde en verimli olacağımızı belirler. Ayrıca fizyolojik etkinliklerimizi kontrol etmesi nedeniyle günün hangi saatlerinde hangi hastalıklara yatkın olduğumuzu etkiler. Bunlar arasında kalp ve damar hastalıkları, beyin kanaması, felç, ülser, astım semptomları ve alerjik reaksiyonlar sayılabilir. Bunların dışında, hem kansere sebep olan kimyasal ve fiziksel maddelerin (sigara, egzoz gazı, güneş ışığı vb.) en fazla etkili olduğu güncelik zaman, hem de kanserlerin kemoterapi ve ışın tedavisinde en fazla etkili olduğu güncelik zaman bu günlük saat tarafından kontrol edilir. Bunlara ek olarak herkesin bildiği gibi “Jetlag” hızlı ulaşım imkânları sonucu vücut saatiyle yeni yerel saatin uyuşmazlığı nedeniyle vücut fonksiyonlarının (zihin açıklığı, uyku, sindirim vb.) anormal çalışmasından dolayı ortaya çıkar. SİRKADİYEN SAAT NEDİR? temel mekanizması bir dereceye kadar anlaşılmış oldu: CLOCK ve BMAL proteinleri Cryptochrome ve Period genlerini aktive edip, Cryptochrome ve Period proteinlerinin sentezini sağlıyor. Cryptochrome ve Period proteinleri belli bir düzeye ulaştıkları zaman BMAL ve CLOCK protein ikilisini etkisiz hale getirmesiyle 24 saatlik (circadien; Latince circa=takriben ve dies=gün kökeninden gelir) bir ritim yaratılmış olur. Bu ritmin insan genlerinin yarısına yakınını kontrol etmesinden dolayı uyanıklık, zihin açıklığı, vücut ısısı, kalp atışı, tansiyon, sindirim ve bağışıklık gibi birçok fizyolojik fonksiyonumuz bu ritmi gösterir. Son 20 yılda sirkadiyen saatinin işleyişi ile ilgili önemli gelişmeler olmuştur. 1998 yılında insanlarda sirkadiyen saatin 4 gen tarafından oluşturulduğu keşfedildi. Bunlar, CLOCK, BMAL1, Cryptochrome ve Period genleridir. Cryptochrome’u saat geni olarak biz keşfettik ve 1998’den beri sirkadiyen saat mekanizmasını ve Cryptochrome’un bundaki rolünü araştırıyoruz. 1999 yılında CLOCK ve BMAL genlerini keşfeden araştırmacılar, bu iki genin yaptığı proteinlerin bir araya gelip, vücut fizyolojisini kontrol eden genleri aktive ettiklerini gösterdiler. Aynı yıl biz Cryptochrome geninin CLOCK ve BMAL proteinlerinin aktivitelerini etkisiz hale getirdiğini (represyon) gösterdik. Benzer şekilde Period proteinin de bu mekanizmadaki rolü başka araştırmacılar tarafından gösterildi. Böylece 19992000 yılları arasında sirkadiyen saatin SİRKADİYEN SAATİN TEMEL MEKANİZMASI: Birçok ilaç firması, sirkadiyen saatin vücut fizyolojisine bu denli geniş etkisi olduğunu göz önüne alarak, sirkadiyen saati hedef alan ilaçlar aramaktadır ve bugüne kadar Cryptochrome ve Period fonksiyonlarını etkileyen birkaç ilaç bulunmuştur. Ancak bu ilaçların faydalı olabilmesi için Cryptochrome ve Period proteinlerinin nasıl işlev yaptıklarını bilmek gerekir, yoksa saati ayarlamak için verilen ilaç faydadan ziyade zarara sebep olabilir. 1998’den beri sirkadiyen saatle ilgili iki konu üzerine çalışmalarımızı sürdürmekteyiz. Birincisi, sirkadiyen saatin DNA onarımı üzerine etkisi, ikincisi sirkadiyen saatin moleküler mekanizması. Bunların sonuçlarını aşağıda kısaca özetliyorum: 20092011 yılları arasında sirkadiyen saatin önemli bir DNA onarım mekanizması olan “nükleotid eksizyon onarım” mekanizmasını kontrol ettiğini keşfettik. Bu onarım mekanizması, Güneş’teki morötesi ışın SİRKADİYEN SAATİ HEDEF ALAN İLAÇLAR SİRKADİYEN SAAT VE KANSER: Sisplatin kanser tedavisinde en çok kullanılan ilaçlardan biridir. Bu ilaç kanser hücrelerinin DNA’sını tahrip ederek öldürür. Ancak aynı ilaç, normal hücrelerin de DNA’sını aynı şekilde bozarak yan etkilere sebep olur. Kanser hücreleri genetik bozuklukları olduğu ve çabuk üredikleri için ilaca daha hassastırlar. Bu sebeple sisplatin dozu normal hücrelerden ziyade kanser hücrelerini öldürecek şekilde ayarlanır. SİRKADİYEN SAAT VE KANSER TEDAVİSİ: Buna rağmen kanser hücresi ile normal hücre arasında kesin bir ayırım imkânı olmadığından, kanser kemoterapisinde ciddi yan etkiler oluşur. Sisplatinin yaptığı DNA hasarı, morötesi ışınların yaptığı DNA hasarı gibi sadece nükleotid eksizyon mekanizması ile tamir edilir. Nitekim morötesi ışının yaptığı hasar onarımının fare derisinde günlük değişim yaptığı gibi, sisplatinin fare karaciğerinde yaptığı hasarın onarımının da sabah saatlerinde düşük ve akşam saatlerinde yüksek olduğunu keşfettik ve bu bulgumuzu 2010 da yayımladık. Buna dayanarak ve insan ritminin fare ritminin zıttı varsayımını göz önüne alarak insanlarda sisplatin tedavisinin daha etkili ve daha az yan etkisi olabilmesi için bir tedavi programı geliştiriyoruz. İlk deneylerimize insan kalın barsak kanseri ile başlamış durumdayız. Şu an insandan alınmış ve farelerde büyütülmüş kalın barsak kanser dokularını, günün farklı saatlerinde sisplatin ile tedavi edip hangi saatlerde tedavi/yan etki oranının yüksek olduğunu saptayacağız. Eğer bu başarılı olursa ondan sonra bunu insanlara uygulama dönemine geçeceğiz. Bütün bunların 5 yıl kadar zaman alacağını düşünüyoruz. Günlük fizyolojik ve patolojik işlevler sirkadiyen saat tarafından kontrol edildiği için artırılabileceği düşünülüyor. Ancak sirkadiyen saati ayarlamak için moleküler düzeyde nasıl çalıştığını anlamak gerek. İşte bu düşünceyle 16 yıldır Cryptochrome ve Period proteinlerinin (ki ikisi de represör olarak bilinirdi) nasıl represyon yaptıklarını anlamak için gece gündüz çalışıp sonsuz deneyler yaptık ve bir sürü çıkmaza vardık. Nihayet mekanizmayı bu yıl çözebildik ve mekanizma kısaca şudur: Cryptochrome fiziksel olarak asıl represördür. CLOCK ve BMAL1’a bağlanarak onların kontrol ettiği genleri etkisiz hale getirir. Buna karşılık Period tek başına bir şey yapamaz, ancak Cryptochrome’u başka enzimlerden Yazının devamı 18. sayfada 16 YILLIK ÇALIŞMANIN SONUCU