Katalog

Psikofarmakoloji nereye gidiyor? Prof.Dr. Nevzat TARHAN Psikiyatrist NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi G Bu bir ilandır. CBT 1208/ 7 14 Mayıs 2010 ünümüz de psikiyatrik tedavilerde altın standart tedavi ilaç tedavisidir. Ancak Psikiyatrik ilaçlar New York’ta kanalizasyonlarda ölçülebilecek oranda aşırı ve yanlış kullanılmaktadır.Bu nedenle ilaç tedavisinin hastaya uygun optimize edilmesi psikofarmakolojinin öncelikli konusu olmuştur. Modern psikofarmakolojinin 50. yıl dönümü kutlanırken geriye dönüp bakıldığında, geçen yüzyılın ilk çeyreğinde ilk antipsikotik ilaç olan klorpromazin klinik kullanıma sunulmuştur. Takip eden yüzyılda diğer antipsikotiklerle beraber, antidepressan, duygu durum düzenleyiciler ve minör sakinleştiriciler üretildi. Bugün, 100 den fazla psikoaktif ilaç halen birçok psikiyatrik hasÜlkemizde durum nasıl? talığın tedavisinde kullanılmaktadır. Ülkemizde halen ilaç kan düzeyi ölçümleri sadece belli başGünümüzde psikofarmakolojideki hızlı gelişime rağmen lı ilaçlar için yarı kantitatif immüno assay yöntemi ile yapılhastalıkların tedavi düzeyi ve remisyon oranları beklenilen se maktadır. viyede değildir. Anlamlı sayıda hasta, kullanılan ilaçlara rağmen Bu yöntemle; ilaçların metabolitlerinin miktarsal ölçümyeterli düzeyde tedavi olamamakta ya da tedaviye direnç gös lerinin yapılamaması,hem duyarlılığının hem de özgünlüğünün termektedir. Bundan dolayı etki mekanizması farklı olan yeni ilaç düşük olması ve diğer ilaç etkileşimlerini değerlendirmede yelara ihtiyaç duyulmaktadır. Bunun yanında halen kullanılmak tersiz kalması nedeniyle rutin kullanıma girememiştir. ta olan ilaçların etkisinin optimize edilmesine ihtiyaç vardır. LCMS/MS (highperformance liquid chromatography Psikofarmakoloji’de çok önem taşıyan iki klinik hedef var coupled with tandem mass spectrometry) tekniğinde yüksek badır. Birincisi, bir ilaca iyi cevap veren ve vermeyen hastaları ayırt sınçlı sıvı kromatografisinde fizikokimyasal özelliklerine göre ayedebilmek, ikincisi yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabi rılan moleküller kütle dedektörü ile analiz edilmektedir. Birinci leceği hastaları belirleyebilmektir. kuadrupol filtrede m/z (kütle/yük) oranına göre ayrılan moleBir ilaca iyi cevap vereceklerle vermeyeceklerin ayırt edi küller collision gaz adı verilen yüksek saflıkta özel bir gaz ile parlebilmesi, özellikle denemeyanılma yöntemi ile tedavi edilen has çalanmaya tabi tutulmaktadır. İkinci kuadrupol filtrede parçatalıklarda, yararlı olmayacak ilacın denenmesi ile zaman kaybı lanma sonucu oluşan iyonların (daughter veya product ion) üzenı ve ilaç israfını önleyecektir. rinden teşhis ve miktar tayini yapılmaktadir. Aynı m/z oranına İlaç konsantrasyonlarının plazma veya dokularda toksik dü sahip pek çok molekülün mevcut olmasına karşın aynı parçalanma zeye ulaşacağı önceden belirlenebilen hastalarda, doz ayarlaması iyonlarına sahip molekül sayısı doğada 1/10000 dür. yapılabilmektedir. Babalık testi kadar özgün Bu amaçla laboratuvar testi olarak; Bu nedenle LCMS/MS tekniği neredeyse babalık testi ka1 Tedavisel ilaç kan düzeyi modar özgün bir test olmasının nitorizasyonu,(Therapeutic Drug yanı sıra çok düşük konsantMonitoring,TDM) rasyonlardaki maddenin miktar • ABD’ de yılda 100.000 kişi ilaca 2 Kullanılan ilaçlara yönelik olatayininin yapılabilmesini mümbağlı ölümcül yan etkiye (Fatal ADR) rak Genetik Profilin belirlenme testkün kılmaktadır. Ayrıca sonuçleri yapılmaktadır. ların doğrulanmasına da gerek maruz kalıyor. İlaç kan düzeyi ile genetik poliduyulmamaktadır. • Kişiye özel tedavi ile Farmakogenetik morfizmin ön tanısı yapılır Standart HPLC tekniğinde Psikoaktif ilaçlar organizma üzemadde sadece retansiyon zamakimlik (Chip) belirlenmesi gittikçe rindeki farmakolojik etki ve yan etki nı ile teşhis edilir iken LCyaygınlaşıyor. yönünden farklılık göstermektedirler. MS/MS teknolojisi ile retansiÖzellikle ilaçların yan etkileri, çevreyon zamanına ek olarak ”presel (diyet, sigara kullanımı, kişideki diğer hastalıklar, aynı anda cursor ve product” iyonlar ile değerlendirilmektedir. kullanılan diğer ilaçlar) ve genetik faktörlere bağlıdır. Kişinin Ülkemizde hastanelerde bu teknik ile sadece yeni doğan tafarmakokinetik fenotipi serumda veya kanda ölçülen ilaç kan dü raması yapılmaktadır. Yüksek teknoloji ürünü olan bu sistem klizeyi ile tespit edilebilir (TDM). nikte rutin olarak miktarsal analiz amacı ile ilk kez Nöropsikiyatri Antidepresan ilaçların ilaç kan düzeyini tespit eden ilk met alanında NPİSTANBUL hastanesinde kullanılmaya başlanmıştır. hod 1960’ların başlarında geliştirilmiştir. Nortriptilin maddesiNöropsikiyatri İstanbul Hastanesinde tedavisel ilaç kan dünin ilaç kan düzeyi seviyesi ile klinik etkinliğinin karşılaştırıl zeyi monitorizasyonu (TDM), (Therapeutic Drug Monitoring) dığı rapor, psikiyatride terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyo ve kullanılan ilaçlara yönelik olarak genetik profilin belirlenmesi nunda ilk basamak olarak kabul edilmektedir. Alexanderson ve amacı ile Klinik Farmakogenetik laboratuvarı kurulmuştur. arkadaşları, bu antidepresan ilacı kullanan ikizlerde ilaç kan düLaboratuvarda yürütülen yoğun çalışmalar sonucu, sitratlı inzeylerinin kısmen genetik özelliklere göre belirlendiğini göz san plazmasında risperidon, essitalopram, fluoksetin, paroksetin, lemlemiştir. Bertilsson ve arkadaşları, hastalara kesin sonuç ve mirtazapin, ketiyapin, venlafaksin, amisulpirid, olanzapin, karrebilmek için TDM ile farmakogenetik testlerin birlikte yapıl bamazepin’in ve diğer birçok ilacın miktarsal tayini için desipmasının teşhis ve tedavi değeri açısından doğruluğunu kanıtla ramine iç standart olarak kullanılarak LCMS/MS cihazı ile FDA mışlardır. Guidance 2001’de belirtilen doğruluk ve kesinlik sınırlarına uy1998 yılı verilerine göre ABD’de yaklaşık 100 bin kişi ilaç gun rutin olarak klinik çalışmalarda kullanılmak üzere yöntem lardan kaynaklı zehirlenmelerden dolayı ölmüştür. Bunun baş geliştirilerek valide edilmiştir. lıca nedenleri olarak ta, yanlış ilaç tedavisi ve ilaçların yanlış doGeliştirilen yöntem normal tedavisel dozda beklenmeyen zajda kullanılması olduğu bilinmektedir. yan etkiyi takip için bir fenotipleme aracı olarak da işe yaraİlaç kaynaklı toksisite için yeni çözüm mü? maktadır. Hızlı, yavaş metabolize edilen ilacı hemen anlayıp geGünümüzde farmakogenetik bilimi, ilaç ve diğer dışardan alı reksiz ilaç kullanımını da engellemektedir. Yani farmakogenenan maddelerin çoğunun metabolizmasında ve vücuttan atılı tik değerlendirmede gen polimorfizmi sorunu olan hastalarda ilaç mında görev yapan ‘’Sitokrom P450 (CYP)’’ enzim sistemine men kan konsantrasyon farklılıklarını tespit ederek erken tedbir al sup bir grup enzimi bunları oluşturan genlerdeki yapısal farklılıklara göre sınıflandırmakta ve ortaya çıkan ‘’genomik profil’e’’ göre 300’den fazla ilaca yönelik kişisel yanıt; bu ilaçların birbirleriyle etkileşimleri; besin maddeleriyle ilaçların etkileşimleri; hatta çay, kahve,sigara ve alkolün birbirleriyle ve ilaçlarla etkileşimleri hakkında kişiye yaşam boyunca rehber olabilecek genetik bilgi sağlayabilmektedir. Nörolojide ve psikiyatride kullanılan birçok ilaçta P450 enzim grubu tarafından metabolize edilmekte yani parçalanmaktadır. Bu enzim grubunun aktivitesi insandan insana göre değiştiği için, bazı insanlara normal gelen ilaç dozajı, bazılarına eksik, bazılarına da gereğinden fazla gelerek, toksik etki yapabilmektedir. Bu duruma engel olup, ilaç dozajı hatasından dolayı meydana gelen ölümlerin önüne geçebilmek için insanların Sitokrom p450 enzim aktivitelerinin pratik bir şekilde ölçülebilmesi ve buna göre ilaç dozajına gidilmesi ya da insanların genetik yapılarını inceleyip mevcut genlerin yapılarına göre ilaç dozajlarının ayarlanması ve ‘’KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ’’ kavramının oturtulmasına çalışılmaktadır. mamızı sağlamaktadır. Uzun süreli inceleme olan genotipleme yapma ihtiyacını azaltmaktadır. Bugün terapötik indeks aralığı dar olan ilaçlar için ilaç kan düzeyi zorunlu olarak zaten kullanılmaktadır. Lityum, Karbamazapin, Valproik asit gibi. İlaç kan düzeyi (TDM) ölçümü, psikofarmakolojide; sağlıklı ve “costeffective” maliyet uygun tedavi için büyük önem taşır. Hastanın uzun hastane yatışlarını kısaltacak, denemeyanılma yolu ile ilaç kullanımını en aza indirecek bir yöntem olarak gelecek vaat etmektedir. TDM ile hasta takibinin diğer yararı maksimal doz ilaç kullandığı halde tedaviye cevabın yetersiz olduğu hastalardır (Azalmış etki). İlaç kan düzeyi ile hızlı metabolize edildiği tesbit edilen hastalara; “doğru ilaç, doğru doz, doğru yol, doğru süre” ilkesine bağlı kalarak ilaç kullanma şansı sağlanmaktadır. TDM’nin diğer bir faydası da ilaca uyum sağlayamayan yani minimal doz ilaç aldığı halde toksik etkiler görülen hastalarda; yavaş metabolize edilen ilaçları belirlememize yardımcı olmaktadır. Normal tedavi dozunda beklenmeyen toksisiteyi belirlememizde yarar sağlarken, ilaçların yüksek dozda ve kötüye kullanımı da önlenmiş olur. Kişisel özelliklere göre ilaç Tedaviye dirençli vakalarda TDM uygulamasının gelecekte rutin bir uygulama olması beklenmektedir. Eğer açlık kan şekeri bakar gibi ilaç kan düzeyi bakılabilirse her klinisyen TDM testini rutin olarak kullanacaktır. Terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM) farmakoterapiyi optimize etmek için en geçerli yoldur. TDM, klinisyene ilaç dozunu hastanın kişisel özelliklerine göre ayarlayabilmesi için imkân tanımaktadır. Kanıtlanmış birçok yararına rağmen halen günlük klinik pratikte kullanımı ideal düzeyde değildir. Son 30 yılda, TDM psikiyatride birçok ilaç için tanımlanmıştır. TDM farmakogenetik testlerle birlikte kullanılmaktadır. TDM’in psikiyatrideki gözle görülür faydalarına rağmen, klinikte kullanımı çok az hasta ve vaka için sınırlanmıştır. Bu nedenle günümüzde, klinik ve bilimsel organizasyonlar psikiyatrik hastalıkların akut ve uzun süreli tedavilerinde psikofarmakoterapinin bir araç olarak kullanılacağı kılavuzlar yayınlamışlardır. Bu kılavuzlar Amerikan Psikiyatri Birliği (2000), Dünya Sağlık Örgütü Biyolojik Psikiyatri Topluluğunun yayın organı ‘World Journal of Biological Psychiatry’ (20012003), Alman Psikiyatri ve Sinir Sistemi Hastalıkları Topluluğu (1998), Alman Tıp Birliği İlaç Komisyonu (1997) ve diğerleri tarafından yayınlanmıştır. Bu yayınlarda, psikofarmakoterapide kullanılan algoritimler (tedavi yöntemlerinin) tanımlanırken, hastanın tedavisinde psikopatolojinin, komorbidite varlığının, cinsiyet, yaş ve kişisel biyolojik etmenlerin ele alınması amaçlanmaktadır. Genetik profil çıkarılması uzun ve zahmetli bir uygulama ancak TDM kolay ve hızlı bir uygulamadır.ABD de Psikiyatristlerin % 14 ünün kullandığı ilaç kan düzeyi ve genetik tanımlamanın daha da yaygınlaşacağını öngörmek doğru olur.(Ayrıntılı bilgi için www.genetikdanismanlik.com) Psikoaktif ilaçlar için TDM endikasyonları kılavuzda şu şekilde belirlenmiştir. 1 Entoksikasyon riski olan ilaçlar için zorunlu (lithium…) 2 Yetersiz klinik cevap varsa, 3 Önerilen dozlara rağmen görülen yan etki yüksekse, 4 Şüphelinilen ilaç ilaç etkileşimleri varsa, 5 Hastalığın tekrarının önlenmesi amacıyla , 6 15 yaş altı çocuklarda ve ergenlerde 7 65 yaş üstü yaşlılarda 8 Komorbiditesi olan hastalar ( böbrek ve karaciğer… 9 Genotipik değişiklikleri olan hastalarda, 10 Kombinasyon tedavilerinde, cevap inhibisyon veya hızlanmış etki 11 Yeterli ilaç dozuna ve iyi klinik cevaba rağmen hastalığın tekrarladığı vakalarda 12 Orijinal molekülden jenerik ilaca dönüşlerde görülen problemlerde (Baumann 2004)