Katalog

Chopin'in ölüm nedeni üzerine spekülasyonlar Doğan Yücel* olonyalı unlü piyanist ve besteci Frederic Chopin (1810 1849) belki de dunyada en çok dınlenfin klasık müzüc sanatçısı, besteledigı "Cenaze Marşı" nedenıyle Chopin'in ölum nedeni ile ilgüi spekulasyonlaı. olumünden bu yana yaklaşık 150 yıl geçmesine ragmen suruyor. Oldugunde Chopin'in ölüm nedenınin tüberküloz oldugu sanılmıştı. Tuberküloz infeksiyonunu ise kızkardeşi Emily'den aldıÇfi düşünülmüştü. Oysa, doktoru Jean Cruveilhier, Chopin'in otopsisinde, tüberkulozun tipık belirgin anormalliklerıni goremediklerini belırtır Olümüne yol açan akciger hastalığı, Chopın'ın otopsisinde o zamana dek büımirı tanımadığı otopsi bulgularının görülmesine neden olmuştur Saptanan başlıca otopsi bulguları bronşıyektazı, kor pulmonale ve kardıyomegalidır (kalp büyümesi) ve bu otopsi bulgularının bugun kistik fıbrozis ile uyumlu ol dugu belırtümektedir (1). P Chopin'in, yetişkinligindt • zayıf, yaklaşık 45 kg agırlıgındo ve kaşeştik oldugu (kaşeksı ileri derecede halsızlik, kötı. beslenme ve kilo kaybı ile karakterize bir durum) belirtılmekte Egzersız toleransı çok düşuktu ve tekrarlayan solunum yoları infeksıyonları görüluyordu, Ozellikle sabahları artan kronık oksürügü vardı Ölumüne kadar yaklaşık 20 yıl hemoptızı (kan tükürme) gorulmuştu. Kronik obstrüktıf amfizem ve pulmoner hipertansiyona ilışkın belirtıler vardı. Chopin'in bu akciger hastalığı belirtilerıne ek olarak inatçı bır diyaresinin, dolayısıyla malabsorsiyon sendromunun (bagırsaktan emilim bozuklugu) oldugu belırtılmekte. Ayrıca, egzersız sonrasında ve sıcakhavalarda aşırı terleme ile bırlıkte aşırı halsızlıgın oldugu bı liniyor (2). Butun bu aktarılan bulgular Chopin'in bır kistik fibrozıslı olma olasüıgının yuksek oldugunu gosterıyor(l). Kistik fibrozıs, otozomal resesif (seks kromozomları dışındakı kromozomlar üe kalıtılan, çekınık) ve en sık kaışılaşılan yenetık hastalıklardan bıri, Çocuklukta göru len malabsorbsıyon ve kronık akciger hastalıgının başlı ca nedeni. Kistik fibrozıslüerde kronık akciger hastalığı ve buna bağlı solunum yetmezlıgi, aynı zamanda, başlıca ölüm nedeni. Kistik fibrozis, dış salgı bezleini etkıleyen sıstemık bır hastalık. Bu yüzden ter, mukus, pankreas salgısı gıbı salgılarm bıleşımı bozulur, kistik fıbroziste. Ozellikle pankreas ve akciger gıbı organlann salgüarı hom hacirrı olarak azalır, hem de daha vıskoz (koygun) bir salgı uretilır (3,4). Genetik çalışmalarla kistik fıbroziste temel bozuklugun kromozom 7'de "kistik fıbrozis transmembran konduktans regülatör" adı verilen bır proteinı ureten gende oldugu saptanmıştır. Bu protein hücrede endop lazmık retikulumda sentezlenir, bu ürüne Golgı cıhazın da şeker (glukoz) baglanır (urun glıkozıllenır) ve daha sonra hücrenin plazma zanna yerleştirilır. Bu proteinı üreten genin en çok (%70 sıklıkla) karşılaşılan mutasyonunda, ÜNA'dan üç bazlık bır dizi kopmakta ve sonuçta proteinde 508 pozisyonunda bulunan ferulalanm amıno asiti sentezlenememektedir. Yanlış sentezlenen proteine Golgı cıhazında glukozun baglanamadıgı ve bu eksik ışlem görmuş proteının plazma zarına ulaşamadan hücre ıçinde yıkıldıgı one surulmektedır. Bu mutasyona ek olarak bugüne dek 400'un uzerinde farklı kistik fıbrozis mutasyonu daha saptanmıştır (5,6) Normal transmembran regülatör proteinınin, hucre zarında klorür ıyora için kanal oluşturudgu tahmin edilmektedir. Akciger epıtel hücrelerınde normal klorur kanalı, klorur salgılanrnasını saglar. Kistik fıbrozis hücrelerınde bu klorur salgüanması yoktur ve bronş salgılarının su içerigi azalır. Böylece, epitel hucrelerince daha koygun ve atılması zor bir bronş salgısı uretilir. Bu nedenle, kistik fibrozıslı hasta akciger infeksiyonuna daha kolay yakalanır Kistik fıbroziste hep gorulen bır bulgu da elektrolıt salgılanışının bozulmasıdır. Terde sodyum, klorur ve daha az olsa da potasyum iyonları duzeyi artar. Buradaki bozukluk, ter kanallarında sodyum ve klorür iyon,«. *s,, ı a r m m gen emılımınin yapüa, u» mamasına baglanmaktadır. Öte yandan, kistik fıbrozisli hastaların yaklaşık %85'inde pankreasm dış salgı fonksiyonunun bozuldugu da belir tılrnektedır. Buna baglı olarak sindirirn ve emilim bozuklugu ortaya çıkmaktadır (3,4). Kistik fıbrozis tanısı için kullanılan başlıca test terde klorur ölçümudur. Normalde terın klorür ıçerigı 535 mmol/L'dir. Eger bu deger 70 mmol/L'nin uzerinde ise kistik fıbrozis olasılıgı yüksektır. Bundan başka, daha yeni olarak, yenı doganların kistik fıbrozis açısından taranmasmda immünoreaktıf tripsin testı kullanılmaktadır. Ama daha da büyuk gelişme, genetik testler ile artık kistik fibrozis tanısının anne karnındayken yapılabilmesi, taşıyıcıların (heterozigotlar) belirlenebilmesi, hatta mutasyonlarırı saptanabılmesıdir. Genetik testlerın yapılamadıgı yerlerde, hamileligın üanci üç aymda amnıon sıvısında yapılacak gamaglutamiltranspeptidaz, amınopeptıdaz M, lokosit akalen fosfatazları ve alkalen fosfatazın bagırsak ızoenzimi ölçümleri ile dogum oncesi tanı mumkun olabümektedır (7,8). Chopin için düşünülen dıger ölüm nedeni tüberküloz. Tanıda kullanılan laboraruvar testlerinden ruberkuloza yoi açan bakterı Mycobacterıum tuberculosis'in boyanarak mikroskop altında incelenmesi belki çabuk sonuç veren bir test ama bu testte pozitiflik için nıspeten buyük sayıda bakterıye gerek vaı Kultur çalışması daha dogru ve kesın sonuç vermekle birlikte zaman alıcıdır, genellıkle 36 haftalık bir süreye gerek vardır. Şimdi genetik çalışrnalar bu alanda da kendısıni göstermektedir. Ortamda M. tuberculosis genetik materyalınin olup olmadıgı molekulcr tanı yontemleı iyle çok daha kısa surede saptanabılmekte mıkıooıgamznıanın ılaç tedavisıne yanıt verıp vermedıgı belırlenebümektedır (9,10). Chopin belki kistik fibrozise baglı solunum yetmezligi nedeni ile oldü. Çelımsızlı^Ji belki gene kistik fibrozise baglı olarak pankreas dışsalgı fonksıyonunun yıtırümcsıno dayanıyordu. Belki Pransız sosyalist kadın edebıyatçı George Sand (1804 1876) ile ayrılıgı da (1947) olume gidişini hızlandırdı. Ama butun bu görüşler spekulasyondan öteye gıdememektedır. Chopin eger gunumuzde yaşasaydı, klınık bıyokımyanın bugünku teknık bırikomi üe kistik fıbrozisli mı, tuberkulozlu mu oldugu, en çok bır iki günu gıbi kısa bir sure ıçinde kolayca saptanabilecekti. Kaynaklar 1. Wolf PL If elımcal chemistry had exısted then .. Clın Chem 1994; 10 32835 2 O'Shea JG Wus rtederic Chopın's illness actuaily cystic fıbrosıs?MedJAust 1987; 147:5869 3, Newth CJL. Cystic fıbrosıs. Cecıl tfixtbook of medicme VVyngaarden ]B. Smith Ifl, Eds, Vol 1, Phıladelphıa, S.iıındets. s 4402, 1988 4 Durıe PR, Forsner CG. Pdlhophysıology of the exocrine pancrcas m cystic fıbrosıs J R Soc Med 1989; 82 (Suppl 16).210 5. Beaudat A. Bowcock A. Buchvvald M, vd LinkagB'of cystıc fıbrosıs to two tıghtly lınked DNA markets. |oınt report from a collaborative study Am ] Hum Oenel 19B6, 39:681 93 6 Brock DJH, Shrımpton AE, Joncs C, Mclntosh I Cystic fibIOSIS: The new genetıcs. J R Soc Med 1991; 84 (Suppl 18): 26. 7. Henderson AR. Tıetz NW, Rınker AD. Gastrıc. pancrc.ıtıc, ,md mtestinal function. Tiet^ textbook of clınıcal chemistry Buttıs CA, Ash wood rR. Eds , Phıladelphıa, Saunders, s 16302, 1994. 8 Buffono GJ, Sperıce JE, Ferrıbach SD, vd. Prenatal dıagnosıs of eystıc fıbrosıs: mıcrovillar enzymes and DNA analysıs compareeJ a ı n C h e m 1988; 34:933. 9. VValker GT, Nadeau JG, Preston Lınn G, Devluı RF, Daııdlıker WB Strand dısplacement amphficatıon (SDA) and transient state lluorescence polarızatıon detectıon of Mycobacterium tuberculosis. Clın Chem 1996; 42913. 10 1Xng YW Procop GW Persıng DH Molecular dıagnostıcs of ınfectıous dıseases Clm Chem 1997, 43202138 *Doç. Dr., Turkıye Yuksek Ihtısas Hastanesi Biyokımya Laboratuvarı salır. Toronto Hasta Çocuklar Hastanesi'nden Gabrıelle Boulianne ve arkadaşları, herhangı beürlı bir dokuda SOD yapan gemne duzenlenmesının yaşıim suresıne etkısını araştırdüar SOD1 genındekı mutasyonun nedsn oldugu famıhal amyotrofık lateral slderosıs adında msanlara özgü bır hastalık vardır. Bu mutasyon beyınde ve omurılıkte motor nOronlaım yıtımine yol açarak yaşarnı kısaltıcı paralıtık bır hastalıkla sonuçlanıı. Araştırmacılaıa goıe yaşlanma surecı ıçın motor noronlann onemı çok buyuk olmalıdır. Boulıanne ve ekıbı motor noronlarda SOd ışlevı duzenlendıgınde Sodsız Drosophi lıa'nın yaşam süresının uzayıp tızamayacagını inceledileı. SOD1 genının ınsan versıyonunu Drosophila'nın mutan tuıu nün motor noronlarına aktaran aıaştumacüaı sıneguı yaşam suresınin yaklaşık yuzde 40 oranında uzadığını gordüler. Bu yeüşkırıın yaşam suresınin yalnızca yüzde 6Ü 'ına eşdeger olmakla bırlıkte yıne de bır gelışmedir Bu kasmı iyileşme, sureçte başka dokulann da önem taşıdıgını gosterır, Ancak genin başka herhangi bır dokuya uygulanması hıçbır gelışmeye yol açmamıştır. Bu bulgular, reakrif oksıjen metabolıtlerınin motor noronlarda yol açtıgı zararın, en azından sınekte, yaşam süresını ethleyen önemli etkenlerdon birı oldugunu kaıutlaı. Araştırmacüara göre bu uygulama, ınsanlar ve dığeı hayvanların normal yaşam süreçlerındekı hastalık ıhtımallerını azaltıcı olası bir stratejinın belırlenmesınde yardımcı olabılır. (FA, NNS) Uzun yaşam enzimi Oksıtlenme, hucre yaşamı için, metabolızma çok orıemli bir rol oynamakla bırlıkte, hucrelerın yaşamını hızla kısaltıcı' bırlıkte, hucrelerın yaşamını hızla tasaltıcı bır nıtelıge de sahıptır. Oksıtlenmenın yol açtıgı zrar yaşlanmaya bırlıkte artar. O halde bu zarara karşı bizi koruyan genlerın yaşlanma surecini yavaşlatmaya gerekır. Bu duıumda bu orgamzm.ınm yaşaırı surecını hangı dokular sınırlaı? Nature Genetıcs'ın son sayısındakı bır çalışma. Drosophıla meyve sınegırun yaşlanmasım sınırlayan bir gera tanımlıyor ve yaşlanma sürecinde motor nöronlann krıtık rolunu açıklıyor. Metaboliünıarun superoksıl anyon (molekuler oksıjen ve fazladan elektronlar tarafından uretilır) adındah bır yan urunüne reaktıf oksıjen türü adı verüır. Bu madde, DNA gibı buyuk molekullerın butunlugunu bıle bozabüecek guçtedir. Bu yukseltgeyıcı zarar hucrelerın ışleyış bıçımını etkıler ve en sonunda hucreyı oldurebüır. Ancak superoksıt anyonları, önce superoksıt dısmustaz enzımı (SOD) aracüıgıyla hıdrojen peroksıte, sonra da katalaz enzım yardımıyla suya çevırerek zararsız ürünlere donüştürmek olasıdır. SOD enzirni bulunmadıgında ise, Drosophıla'mn mutarı neslinde oldugu gibi sinegın yaşarn suresı buyük oranda kı 589/8