Katalog

A I D S A R A Ş T I R M A L A R I AIDS tedavisinde hedefler AIDS'e neden olan virüsü öldürmek için, AIDS araştırıcıları 6 evrelik bir mücadele stratejisi izliyor? AIDS ilaçlarından AZT, hastaların yaşam sürelerini en az 1 yıl uzatıyor? Diğer ilaçlar, hastalık sürecini yavaşlatıyor? Bilim AIDS hakkında ne biliyor? AIDS Yazanlar: Robert Yarchoan, Hiroaki Mitsuya, Samuel Broder Çeviren: Dr. Asım Baykan larındır Ancak böylelıkle vırusun farklı yaşam evrelerını bozmaya yonelık bınlerce ılaç adayı denenebılmektedır HIV ureme çemberının çok karmaşık olması, konunun açıklığa kavuşturulmasında buyuk zorluklara neden olmuştur Ote yandan ureme cemberındekı her bır evre, konak hucresıne zarar vermeksızın bu surecı bozmaya yonelık denenecek maddelerle ayrı ayrı tedavı şansı anlamına gelmektedır ilk hedef, hucreye bağlanmanın engellenmesı: Tedavının yoneltıiebıleceğı ılk evre HlV'nın Î4 hucresıne bağlandığı sureçtır Vırus zarındakı GP120 adı verılen glıkoproteın yapı, CD4 adı verılen dığer bır glıkoproteınle kuvvetle bağlanma eğılımındedır Insan hucre zarının bırçoğu bu maddeyı ıçermekle bırlıkte, özellıkle "lt" ya da "helper 7" denen beyaz kan hucre yuzeyınde çok mıktarda bulunmaktadır Bu nedenle T4 len(osıtlerı HlV'nın başlıca hedefı durumundadır GP120'nın, CÛ4'e bağlanmasını engellemeye yonelık çeşıtlı yontemler denenmış ya da denenmektedır Bunlardan bırı, GP 120'ye karşı antıkor uretılmesıdır Bu aslında HIV: ye karşı vucudun doğal savunma yontemı olmakla bırlıkte yeterınce etkılı olamamaktadır Bunun nedenı tam olarak bılınmıyor One surulen olasılıklardan bırıncısı antıkorun mıktar olarak yetersız olması, ıkıncısı HlV'nın SJreklı mutasyona uğrayarak uretılen antıkorun yenı varyantlara etkısız kalmasına neden olabılmesıdır Bu engellerı aşmak amacıyla bılım adamları GP 120'ye bağlanmış durumdakı antıkoru ızole ederek test tupunde gen mühendıslığı teknıklerıyle ızole edılene eşdeğer monoklonal antıkorlar gelıştırmeye çalışıyorlar Bunlardan bırı Komamoto Unlversitesi'nden Shuzo Matsushita, 0,5beta adını verdığı antıkoru uretmeyı başarmıştır CD4'e benzeyen ve böylece GP 120'ye kolayca bağlanabılecek bır anlıkor uretme duşuncesınden hareketle araştırmacılar CDa'e karşı oluşan antıkorlara karşı antıkor uretmeyı planladılar Yöntem bır bakıma negatıf bır fotoğrafın negatıfınden normal fotoğraf uretmeye benzetılebılır Londra Unıversıtesı'nden Peter Beverley ve Guneydoğu Bıyomedıkal Araştırma Vakfı'ndan Ronald Keneddy bunu başardılar Antııdıotıp olarak adlandırılan bırçok monoklonal antıkor urettıler Vucut dışında yaptıkları denemelerde urettıklerı antııdıotıp antıkorların HlV'ye bağlanarak bunları notralıze ettığını gorduler Vırusun hucrelere bağlanmasını engelleneye yonelık dığer bır gırışım de "çözunebılır" CD4 uretılmesıdır Yapay CD4 çabaları, vııusun T4 hucrelerındekı GP 120 12 hastalığına neden olan etkenın HIV denen vırus olduğunun kesınlık kazandığı 1984 yılında, bılım çevrelerı tedavı konusunda oldukça umıtsızdı Çunku vıruslere karşı ılaç bulma çabaları, bır ıkı ılacın dışında o gune kadar hemen hemen sonuçsuz kalmıştı Kaldı kı özellıkle HIV gibı retrovırusler ınsan hucrelerının genomuna entegre olarak çok uzun sureler belırtı vermeksızın gızlenebılmektedır HlV'nın bırçok değışık tur hucreye yerleşebılmesı, özellıkle de merkezı sınır sıstemı hucrelerınde gızlenmesı, tedavı yonunden ayrıca bazı zorluklar getırıyor Ilacın etkılı olabılmesı ıçın oncelıkle kanbeyın engelını aşabılmesı gerekıyor Dahası, beyın dokusunun doğası nedenıyle vırusun tanrıp ettığı hucrelerın onarımı soz konusu değıl Tedavıde ayrıca bağışıklık sıstemının ışlevını yapmaması nedenıyle ortaya çıkan fırsatçı enfeksıyonlar ve kaposı sarkomu ya da sıddetlı lenfomalar gıbı kotu huylu hastalıkların oluşturduğu ıkıncıl hastalıklar grubu da hesaba katılmak durumunda Ister mantar ya da bakterl, ıster vırus veya protozoa olsun, enfeksıyonları tedavı edıcı ajanların ortak ozelhğı konak hucrelerıne zarar vermeksızın etkenı öldurebılmelerı veya uremesını durdurabılmelerıdır Bakterı ya da mantarların ınsan hucresınden yapısal ve bıyokımyasal olarak oldukça farklı olmaları bu etkenlerın yol açtığı enfeksıyonların tedavılerını kolaylaştırmaktır Örneğın ınsan hucre yapısında hucre duvarı olmaması nedenıyle penısılın ınsan hucresıne zarar vermeksızın bakterılerı, duvar yapılarının oluşmasını engelleyerek kolayca yok eder Ne var kı vırusler yalnızca basıt bır genetık materyal (HIV ıçın bu madde RNA'dır) ve bunu saran glıkoproteın ve lıpıdlerden oluşmaktadır Kendı kendılerıne ureyemezler ve bu amaçla ınsan hucresının genetık makınesınden yararlanırlar Bu nedenle konak hucrelere zaraı vermeksızın vırusu yok etmek neredeyse ola naksız gıbı gorunmektedır Tedavı edıcı maddelerde aranması gere ken bır dığer özellık, toksık dozlarıyla tedavı edıcı dozları arasında "terapotık endeks" ola rak adlandırılan alanın olabıldığınce genış olmasıdır Ancak AIDS gıbı yaşamı tehdıt eden durumlarda tedavı endeksı duşuk olan ilaçlar, yanı beraberınde bazı yan etkı ve toksık tabloları da getırebılenler en azından başlangıç ıçın kabul gorebılıyor Bılım dunyası bır anda tum olanaklarıyla konuya yonelerek kısa bır surede butun bu zorluklara karşın umıtsızlıklerı umıde çevırebılmıştır Umut ışığının parlamasındakı en onemlı pay, kuşkusuz vırusun yaşam evrelerını detaylarıyla ortaya koyan araştırmacı proteınını bağlayarak gerçek CD4'lere bağlanabılme yeteneklerının yok edılmesı duşuncesıne dayanıyor Bu konuda ABD, Fransa ve Isvıçre'den beş araştırma grubu genetık mühendıslığı teknıklerını kullanarak soz konusu yapay CD4U urettıler Vucut dışı testlerde oldukça başarılı gorulen ve rCD< adı verılen maddeyı NCI (ABD Ulusal Kanser Enstıtusu'nden) bır araştırma grubu çok yakında AIDS'lı hastalar uzerınde denemeye hazırlanıyor Buraya kadar HlV'ye bağlanarak notralıze etmeye. yanı bağlanma yeteneğını ortadan kaldırmaya yonelık kompleks bıyolojık molekullerden soz ettık Aynı ışlevı sağlayabılen başka molekuller de var Özellıkle negatıf yuklu, sulfatlı buyuk molekullerın HlV'nın çoğalmasını engelledığı gosterılmış Japon araştırmacılar 7000 ıle 8000 delta molekul ağırlığındakı maddelenn vucut dışı deneylerde vırusun uremesını ve kume oluşumunu engelledığını bulmuşlar dekstra sutfat bunlardan bırısı Plazma hacmını arttırıcı, pıhtılaşmayı engelleyıcı ve kolesterolu duşurucu ENFEKSIVONU KlBM» VOLLABI İkinci girişim HIV YAŞAM DÖNGUSU çeşıtlı evrelennde ılaçlann saldmsına açık durumda Delırlı antıkorlar GP120 nın CD4'e bağlanmasını engelleyebılıyor(i) Dığer bazı a/anlar vıral RNA'n,n açığa çıkmasını onleyebılır(2) AZT ve dığer dıdeoksmukleotıtler vıral RNA'nın DNA'ya dönuşumunu engelleyebılıyor(3) Olıgonukleotıtlerle RNA'nın vırus proteınlerıne donuşmesı durdurulabılıyor(4) Vırus proteınlerı bırleşmeden once bazı değışımlere uğrar Bu değışım şeker grubu eklenmesı gıbı bazı ışlemlerle bozulabılıyor(5) Nıhayet vırus parçacıklarının bıraraya gelerek hucreden tomurcuklanması ınterferon gıbı antıvıral maddelerle engellenebılıyor(6) etkılerı nedenıyle tedavıde kullanılagelen bu madde, San Francisco Hastanesl'nde blr suredir AIDS'Iİ hastalar uzerlnde deneniyor. İkinci hedef, RNA'nın açığa çıkmasını engelleme: HIV hucreye bağlandıktan sonrakı aşama, vırusun hucre ıçınde uzerını saran glıkoproteın kılıftan kurtulması ve vıral RNA'nın açığa çıkmasıdır Bu aşamada bazı antıvıral ilaçlar ve GP 41'e yonelık antıkorlar tedavı hedefını oluşturabılır Uçuncü hedef, RNA'dan DNA oluşumunu n durdurulması: Tedavı yonunden dıkkate değer bır evre, vırusun RNA'sının "reverse" transkrıptaz enzımı etkısıyle DNA'ya donuşmesıdır Bu evre tum retrovıruslerde aynı olduğu ıçın uzun suredir araştırmacıların hedefı durumundadır Bu amaçla denenen maddelenn başında ' reverse" transkrıptaz ınhıbıtorlerı olarak adlandırılan "dıdeoksınukleosıdler" gelıyor Bunlar DNA ve RNA'ların yapı taşları olan nukleotıdlere çok benzeyen maddeler, yanı nukleotıd analoglarıdır Soz konusu maddelerden en çok dıkkat çekenı 3;azıdo2',3:dıdeoxythymıdın, yanı kısaca AZT, ılk kez 1964'te Jerome Horvvltz tarafından kansere karşı kullanılmak uzere uretıldı Kanser tedavisinde başarılı olmamasına karşın, 1985 yılında HlV'ye karşı denendı ve Thucre kulturlerınde virusun uremesini engellediğl gozlendı Araştırmalar sonucunda bu grup maddelenn ıkı mekanızmayla vıral DNA oluşumunu engelledığı anlaşıldı Blrincisi yarışma yoluyla. reverse transkrıptaza bağlanarak normal nukleotıdın bağlanmasını, yanı normal DNA oluşumunu engellemesı İkinci etki mekanizması da DNA zinclrini sonlandırması: DNA zıncırınde kendısınden sonra gelecek nukleotıdın bırleşebıleceğı hıdroksıl grubunu ıçermedığınden oluşmakta olan zıncır yarım kalıyor Aynı grupta denenen ılaçlardan 2'3dıdeoxycytıdıne (ddC) ve 2',3dıdeoxyadenosıne (ddA) kısmen etkılı olmakla bırlıkte AZT kadar guçlu değıldırler Dorduncu hedef, virus protein uretiminin engellenmesi: HIV yaşam surecındekı bır sonrakı saldırıya açık evre vırus proteınlerının uretılmesı Bu amaca yonelık çalışmaların 15 yılı aşkın bır geçmışı var Olıgonukleotıd denen gelışıguzel sıralanmış nukleotıd dızılerıyle ı/ırus proteınlerının kodlandığı mRNA sekansları melezleştırılmeye çalışılıyor Olıgonukleotıd tedavıdekı tek dezavantaj (konak hucrelerınce yıkıma uğratılmaları) dızılerı bırbırıne bağlayan sulfur bağlannın modıfıye edılmesıyle aşılmış durumdadır Yakın zamanlarda konak hucrenın ve hucredekı dığer vıruslerm urettığı bazı proteınlerın HIV proteınlerının yapımını tetıkledığı anlaşılmıştır Hucreyı vırus proteınlerını uretmek yonunde aktıve ettığı bılınen bu maddelerden ıkısı, bazı lenfosıtlerın urettığı NFKB proteını ve herpes sımpleks vırusunce uretılen ICPO proteınıdır Soz konusu proteınlerın ınhıbe edılmesı ya da vucuttakı herpes enfeksıyonunun "acyclovir" denen ılaçla gıderılmesı AIDS surecını yavaşlatabılecek dığer bır tedavı yaklaşımı olarak gorunmektedır Beşinci hedef, uretılen proteinlerin virus haline donuşumunun engellenmesi: