Katalog

Yeni kalıtsal hastalıkların tanımlanması ve önemi Dr. Ali Dursun, Hacettepe Üniversitesi, Eposta: adursun@hacettepe.edu.tr CBT 1312/14 11 Mayıs 2012 nsan organizması sistemler bütünü olup dokular ve organlar gibi daha alt birimler ve nihai olarak hiyerarşinin son basamağı olan hücreler tarafından oluşturulur. En küçük fonksiyonel birim olan hücre, sayıları 25 ila 35 bin arasında olduğu tahmin edilen genlerin oluşturduğu genom tarafından kontrol edilir. Moleküler olarak, yaklaşık 3 milyar sıralı bazın oluşturduğu DNA, genomun temelidir. Hücre içerisinde DNA > RNA > protein > metabolit hiyerarşisi hücrenin yaşam süresi içerisinde fonksiyonel durumunu belirler (şekil 1). Dolayısı ile hücre içerisinde yüz binlerce molekül ya da metabolitin sayılamayacak kadar çok etkileşimini ifade eden bu bilgi akışındaki dengesizlik, organizmanın öngörülen yaşam sürecinde, kalıcı ya da geçici olarak bir sorun yaratırsa hastalık ortaya çıkar. Aslında her hastalığın temelinde DNA molekülünün yapısı ve fonksiyonu öyle ya da böyle belirleyicidir. İnsan genomu dört çeşit bazın (Adenin, Guanin, Sitozin ve Timin) rastgele dizilmesi sonucu meydana gelir (ATGTCCG…..). Genom dört harf (baz) ile yazılan, 23 çift fasikül (kromozom) içeren 3 milyar harften oluşan bir kitaba benzetilebilir. Her bir fasikülün bir kopyası anneden diğeri babadan gelir. 2535 bin farklı gen, genomun yalnızca % 3’ ü tarafından kodlanır ve bu kitabın değişik fasiküllerine dağılmış halde bulunur. İşlevsiz olarak düşünülen % 97’lik bölümün hücre fonksiyonları açısından son derece önemli olduğu son yıllarda yapılan çalışmalarla gösterilmiştir ve önümüzdeki yıllarda genetik çalışmaların en sıcak konularından olacaktır (şekil 2). Döllenme sonrası hücrelerin ilk bölünme aşamasında anne ve babadan gelen baz dizileri karşılıklı olarak değiştokuş (crossing over) yaparlar. Milyonlarca yıllık evrim sürecinde oluşmuş bir yapılanmayı riske atacak bu değiştokuş olayı, molekülün daha kararlı hale gelme eğilimine bağlı olabilir. Bu değiştokuşun neden ve sonuçları biyolojik evrimin moleküler temellerini aydınlatmada cevaplandırılması gereken temel sorulardan biridir. Genomda gerek dış etkenler (kimyasal ve fiziksel ajanlar), gerekse DNA molekülünün kendisini kopyalaması sırasında baz değişiklikleri oluşabilir. Bu değişiklikler eşey hücrelerinde meydana gelecek olursa gelecek nesillere aktarılırlar. Baz değişiklikleri organizmanın daha sonraki yaşam sürecinde de oluŞekil 2: İnsan DNA molekül yapısı şabilir. Somatik mutasyonlar olarak adlandırılan bu değişiklikler kuşaktan kuşağa aktarılamazlar. Bunun tipik örneği kanser hücresinin gelişimidir. Kalıtsal (genetik) hastalıklar ya kromozomlarda (sayısal veya yapısal) ya da baz seviyesinde (eksilme, araya girme, aynı noktadaki bazın diğeri ile yer değiştirmesi, vb) meydana gelen bozukluklar sonucu gelişir. Şimdiye kadar 6000’e yakın kalıtsal hastalık tanımlanmıştır. Biyoteknoloji alanındaki gelişmelere paralel olarak hemen her yıl yeni kalıtsal hastalıkların genetik temelleri aydınlatılmaktadır. Bu tür çalışmaların tamamlanması başlangıçta yıllar sürerken günümüzde haftalar içinde bitirilebilmektedir (1,3). Yüksek akraba evliliği oranı (% 2448) ile Türk toplumu, özellikle otozomal çekinik kalıtsal hastalıklar açısından en riskli populasyonların başında gelir. Son yıllarda genel çocukluk hastalıklarının tanı ve tedavisindeki iyileşmelerle gerek sağlık çalışanları gerekse aileler arasında kalıtsal hastalıkların farkındalığı artmıştır. Bu durum ikinci ve üçüncü basamak sağlık merkezlerinde takip edilen tanımlanmış ya da henüz tanımlanmamış kalıtsal hastalığı olan vakaların sayısının da art İ masına neden olmuştur. Genellikle bu tür hasSon birkaç yılda yeni nesil dizileme “next talar pek çok sağlık merkezi tarafından degeneration sequencing” olarak adlandırılan ğerlendirildikten sonra üniversite hastaneleteknolojinin kullanılmaya başlanması ile sadece rinin metabolizma merkezlerine başvurmakyüzlerce aday gen değil aynı zamanda 3 milyar tadırlar. Ülkemizde bu hastalıklar ile ilgili merbazlık tüm genomun dizi analizi de çok kısa sükezlerin ve eğitimli çalışanların az sayıda olrede ve nispeten daha düşük maliyetle yapılaması, hastaların gerek tanı gerekse tedavi bilmektedir. Bu sayede fenotiplendirmesi iyi yahizmetlerinden yeterince yararlanamamasına pılmış ancak tanımlanmamış hastalıkların geneden olmaktadır. netik patolojilerinin bulunma süresi çok kıTanı alamamış kalıtsal hastalığı olan bisalmıştır. Bu teknolojinin kullanımının şu an reyler başvurduğunda öncelikle cevaplandıiçin birey başına ortalama maliyeti 5.000 dorılması gereken soru bunların çok nadir görülar olmasına karşın çok yakın bir gelecekte 500 len hastalıklardan birisi mi, yoksa henüz tadoların altına düşeceği öngörülmektedir. nımlanmamış yeni bir hastalık mı, olduğuna Bu yöntem çok uzak olmayan bir gelecekkarar vermektir. Bu sorunun cevabını vermek te hastalıkların tanısında kullanılan pek çok hem klinik hem de laboratuvar düzeyinde çok yöntemin yerini alacaktır. Biyoinformatik bu kapsamlı, multidisipliner yaklaşım gerektirir. teknolojinin kullanılmasında kritik olup geleBazı durumlarda buna karar verilemez ve niceğin en değerli çalışma alanlarından birisi olahai cevap en son aşamada, ileri genetik çalış Şekil 1: Hücre bilgi akışı caktır. Bu alanda insan gücü açığının giderilmesi malar yapıldıktan sonra alınır. için üniversitelerimiz acilen gerekli duyarlılığı gösYeni bir kalıtsal hastalığa sahip olduğu düşünülen hasta termelidir (3). larda, tanısal karakteristik özellikleri (fenotip) ortaya koymak Kalıtsal hastalıklar önümüzdeki yıllarda sadece çocukluk için ilk aşamada, ayrıntılı klinik muayene, konvansiyonel la değil erişkin yaş grubu için de ülkemizin en önemli sağlık soboratuvar, ileri düzey analitik kimya, radyolojik ve elektro runlarından birisi olarak ağırlığını hissettirecektir. Gerek tafizyolojik çalışmalar yapılmalıdır. Bu sırada ayrıntıların göz nımlanmış gerekse tanımlanmamış kalıtsal hastalıklar, çocukden kaçırılmamasına dikkat edilmelidir. Aynı ailede birden anne mortalite ve morbiditesi üzerine olan yıkıcı etkisi yanında fazla etkilenmiş yaşayan ya da ölmüş fakat biyolojik örnekleri genel sağlık sistemine de büyük yük getirmekte ve bu yük kat(kan, idrar, beyin omurilik sıvısı, vitröz sıvı, doku ve özellikle lanarak artmaktadır. Kalıtsal hastalıklardan bazıları için enDNA örneği) olan bireyler bu çalışmalar için en şanslı gru zimi yerine koyma tedavisi geliştirilmiş olup hemen her yıl bubu oluşturur. Bu ailelerde etkilenmiş bireyler kaybedilse bi na yenileri eklenmektedir. le biyolojik örneklerinin uygun ortamlarda saklanması son deÖmür boyu enzimi yerine koyma tedavilerinin maliyeti rece önemlidir (2, 3,4). günümüzde hasta başına 104.000408.241 Euro/yıl (20 kg bir Ayrıntılı çalışma ile tamamen aynı fenotipe sahip oldu hasta için) arasında değişmektedir. Bununla birlikte tedavi mağu ispatlanan kardeş hastalarda ve ortak akrabalık kuşağına liyeti yüksek olan bu hastalıkların sıklığının diğer hastalıksahip bireylerde ilk aşamada genom belirteçleri (250.000 lara göre nispeten daha az olması toplum için bu hastaların 1.000.000 adet SNP) içeren mikroarray çipleri kullanılarak önemsiz olduğunu göstermez ve tüm hastalar eşit derecede tagen haritalaması yapılır ve hastalık ile ilişkili olabilecek ge nı ve tedavi hizmetleri alma hakkına sahip olmalıdır. nom bölgeleri (lokus) belirlenir. Bu bölgeler genelde onlarÖnemli olan bu hastalıkların sıklığının toplumda azalca bazen yüzlerce aday gen içerir. Sonraki aşamada yapı ve tılmasına yönelik koruyucu sağlık hizmetlerinin yeterli olafonksiyonları bilinen ve varsa havyan modelleri olan aday gen rak uygulanmasıdır. Bu hizmetlerin esasını hasta aileleri başler, bu bilgiler ışığında ayrıntılı olarak değerlendirilir ve aday ta olmak üzere tüm toplum için genetik tanı ve danışmanlık gen sayısı mümkün olduğunca azaltılmaya çalışılır. Daha son hizmetlerinin etkin bir şekilde uygulanması oluşturur. Ne yara seçilen aday genler DNA dizi analizi yöntemi ile mutasyon zık ki sağlık sistemimizin bu konuda kapsamlı projelendirilsaptanması için tek tek analiz edilir. miş bir eylem planı bulunmamaktadır. Öte yandan kalıtsal Son aşamada etkilenmiş bireylerde saptanan baz deği hastalıklar bugün pek çok kompleks hastalık patofizyolojisişikliklerinin hastalıktan sorumlu olup olmadığının ispat nin çözümlenmesi için model sistem olarak ele alınmaktadır. edilmesi gereklidir. Bunun için öncelikle hastalarda bulunan Bu durum bilimsel çalışmalar açısından ülkemiz için bir avanbaz değişikliğinin ailenin hasta ve sağlam bireylerdeki dağı taj olarak değerlendirilebilir. lımı incelenirken diğer yandan normal populasyonda sağlam Sonuç olarak nadir ya da sık, tanımlanmış ya da tanımbireylerde de varlığı araştırılır. Ayrıca filogenetik atlaslarda lanmamış kalıtsal hastalıklar hem toplum sağlığı hem de biki DNA dizileri karşılaştırılarak değişikliğin evrimsel olarak limsel açıdan son derece önemlidir. Bu hastalıklar ile ilgili soproteinin korunaklı bölgelerinde olup olmadığı incelenir. runların aşılmasında üniversitelerimiz dahil olmak üzere, sağTüm bu çalışmalar değişikliğin hastalıktan sorumlu olup lık sisteminden sorumlu mekanizmalar ve TÜBİTAK, DPT olmadığına karar vermede çoğu zaman yeterli olsa da dolay gibi bilimsel araştırmalara destek veren kurumların acil eylı yöntemlerdir. Sonuç, ifadelendirme (ekspresyon) çalışma lem planları hazırlaması gerekmektedir. ları ile değişikliğin RNA, protein ve enzim aktivitesi üzeriKaynaklar: ne etkisinin deneysel ortamda (invitro) araştırılması ile alı1. Banka S, Newman WG, Ozgül RK, Dursun A. Mutations in the nır (3). G6PC3 gene cause Dursun syndrome. Am J Med Genet A. Yukarıda anlatılanlardan farklı olarak ailede etkilenmiş 2010;152A(10):260911. 2. Dursun A, Özgül RK, Soydas A, Tuğrul T, Gürgey A, Çeliker A, Barst tek bir hasta birey varsa sorumlu geni bulmak çok daha zorRJ, Knowles JA, Mahesh M, Morse JH. Familial pulmonary arterial hyperdur. Bu durumda aday genleri içeren lokusların haritalanması tension, leucopenia, and atrial septal defect: a probable new familial genelde mümkün olmadığından bu hastalar için temel yak syndrome with multisystem involvement. Clin Dysmorphol. 2009;18(1):19laşım, hastanın tüm fenotipik verilerinin değerlendirilerek aday 23. 3. Dündar H, Ozgül RK, Yalnızoğlu D, Erdem S, Oğuz KK, Tuncel D, gen yaklaşımı’dır. Bununla birlikte insan genomu DNA >RNA>protein (enzim)> metabolit > fenotip ilişkisi açısından Temuçin CM, Dursun A. Identification of a novel twinkle mutation in a fahâlâ tam bir sihirli kutu özelliği taşımaktadır. Bu nedenle bu mily with infantile onset spinocerebellar ataxia by whole exome sequencing. Pediatr Neurol. 2012 46(3):1727. tür yaklaşımlar genelde başarılı olamamaktadır. Öte yandan 4. http://omim.org/entry/612541 613034 (Dursun syndrome) dokuya spesifik gen kütüphanelerinin kullanılması, bu has5.Ozgül RK, Siemiatkowska AM, Yücel D, Myers CA, Collin RW, Zontalarda sorumlu genlerin bulunmasında, yeni bir yaklaşım ola neveld MN, Beryozkin A, Banin E, Hoyng CB, van den Born LI; Europerak gözükmektedir. Gen haritalamasında ortak ataya sahip ol an Retinal Disease Consortium, Bose R, Shen W, Sharon D, Cremers FP, mayan ama ortak fenotipe sahip hastaların belirlenmesi için Klevering BJ, den Hollander AI, Corbo JC. Exome sequencing and cisregulatory mapping identify mutations in MAK, a gene encoding a regulator programlar geliştirilmiş olmasına rağmen bu tür programlar of ciliary length, as a cause of retinitis pigmentosa. Am J Hum Genet. çoğu zaman yeterli olmamaktadır (5). 2011;12;89(2):25364.