Katalog

AYLAK BİLGİ Tahir M. Ceylan Gen tedavisinde hangi umutlar var? Gen tedavisi, gerek genetik geçiş gösteren gerekse sonradan edinilebilen insan hastalıklarını tedavi etmek maksadıyla genlerin, küçük DNA ve RNA moleküllerinin insan hücrelerine, organ ve dokularına transfer işlemini içeren yeni bir tedavi şeklidir (Şekil GTModel). Amerikan Tıbbi Genetik Komisyonu, gen tedavisini tıbbi genetiğin uygulama alanı olarak belirledi. Bir insanda mevcut olan yaklaşık 20,000 ila 25,000 genden 200 tanesi, bugün klinik gen tedavi denemelerinde kullanılıyor. Özellikle geleneksel tedavi yöntemleriyle (kemoterapi, radyoterapi, cerrahi, vb) hastalığına çare bulunamamış on binlerce hasta, bu çalışmalara gönüllü olarak kabul edildi. Konunun öneminden dolayı klinik gen tedavi denemelerinin güncel durumunu detaylardan arındırılmış biçimde Cumhuriyet Bilim Teknik okurlarıyla paylaşmak istiyoruz. Prof. Dr. Salih Şanlıoğlu, Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Gen Tedavi Ünitesi Başkanı Şekil GTFazlar. Gen tedavi klinik denemelerinin farklı evreleri. Şekil GTGenler. Gen tedavi klinik denemelerinde insanlara aktarılan genler. tahirmceylan@gmail.com K linik gen tedavi denemelerinin yıllara göre dağılımı: İnsanlarda ilk gen tedavi klinik denemesi, W. French Anderson tarafından 1990 yılında, adenozin deaminaz yetmezliğine bağlı (ADA) bağışıklık yetmezlik sendromu hastalığına (ADASCID) yakalanmış iki çocukta gerçekleşti. Bu çalışma gen tedavisi uygulamasının hastalarda oldukça güvenli olduğunu kanıtlamakla birlikte, genetiği değiştirilmiş T hücrelerinin hastalarda 10 yıldan fazla süre etkin olabileceğini gösterdi. O günden bu güne kadar 1537 adet klinik gen tedavi denemesi yapıldı. Kronolojik olarak bakıldığında 1990’dan 1999’a kadar klinik gen tedavi denemelerinin sayısında hızlı bir artış olduğu göze çarpıyor (Şekil GTYillar). Daha sonra 20022003 yıllarında kısa bir süre için durağan bir dönem ya şandıysa da, son yıllarda katedilen yol ve klinik denemelerden elde edilen başarılar sayesinde yıllık onaylanan klinik gen tedavi denemelerinde tekrar bir artış gerçekleşti. Şekil GTUlkeler. Gen tedavi klinik denemelerinin yapıldığı ülkelerin dağılımı. HANGİ ÜLKELERDE YAPILIYOR? 29 ülkede klinik gen tedavi denemesinin yapıldığını söyleyebiliriz (GTUlkeler). Amerika Birleşik Devletleri 975 gen tedavi klinik denemesiyle (% 63.4) başı çekiyor. Birleşik Krallık 184 çalışmayla (% 12) ikinci sırada. Bu ülkeleri 76 çalışmayla Almanya (% 4.9), 46 çalışmayla İsviçre (% 3), ve 41 çalışmayla Fransa (% 2.7) takip ediyor. Klinik gen tedavisi veritabanına kaydedilen sayılar gerçek rakamların çok altında olabiliyor. Örneğin, Rusya’da sadece bir tane resmi olarak onaylanmış çalışma olduğu bildirilmesine rağmen, gerçekte çok daha fazla sayıda klinik gen tedavi denemesinin yapıldığı biliniyor. Bunun yanında, Kanada’da 50’den fazla çalışma olmasına rağmen, bunlardan sadece 20 tanesi gen tedavi klinik denemesi veritabanına kaydedildi. Şekil GTYıllar. 19892008 arası resmi olarak onaylanmış gen tedavi klinik denemeleri. 2009 yılı verileri tamamlanmadığı için şekilde gösterilmemiştir. HEDEFLENEN HASTALIKLAR Gen tedavisi baslangıçta kalıtsal tek gen hastalıklarını tedavi etmeye yönelik bir yöntem olarak geliştirildi. Ancak günümüzde gen tedavi klinik çalışmalarının çoğunluğu (% 64.6), en yaygın ve öldürücü hastalıkların başında gelen, ve multigenetik bir mekanizmaya sahip olan kanser hastalığını tedavi etmeye yöneliktir (Şekil GTHastaliklar). Kalıtsal tek gen hastalıklarını tedavi etmeye yönelik yaklaşımlar 2004 yılına kadar ikinci sıradayken, 2004 yılından sonra yerini kalp ve damar hastalıklarına (% 8.9) karşı geliştirilen yöntemlere kaptırdı. Sonuçta şu an için kalıtsal tek gen hastalıklarını tedavi etmeye yönelik yaklaşımlar şimdiye kadar yapılan gen tedavi klinik çalışmalarında en başarılı sonuçları verse de, toplam klinik çalışmaların sadece % 8.1’ini oluşturarak sıralamada üçüncü sırada yer alıyor. Kanser gen tedavisinde hematolojik malignansilerin yanında akciğer, prostat, meme ve cilt kanserleri gibi çok değişik kanser tipleri hedefleniyor. Bu bağlamda kanser hücrele Şekil GTHastaliklar. Gen tedavi klinik denemelerinde sağıltılmaya çalışılan hastalıklar. Gen tedavi klinik denemelerinde 200’den fazla gen yukarıda bahsedilen yöntemlerle (viral ve viral olmayan metodlar) insanlara aktarılıyor. Bu yolla insanlara aktarılan genlerin çoğunlukla, en yaygın ve öldürücü hastalıklardan olan kanseri Şekil GTVektorler. Gen tedavi klinik tedavi etmeye yönelik denemelerinde kullanılan vektörler. olduğunu söylemek gerekir (Şekil GTGenler). Bu bağlamda; bağışıklık sistemini tetikleyici tümör antijeni kodlayan genler (% 19.9), sitokin Şekil GTModel. İnsan gen tedavisi. genleri (% 18.7), tümör (http://www.virovek.com/sitebuilder/images/AAVgenetherapy585x234.jpg sitebaskılayıcı genler (% sinden uyarlanmıştır) 10.8), kanser hücresini intihar etmeye iten genmentoza, glokom, yaşa bağlı maküler de ler (% 7.1), reseptör genleri (% 5.4) bu çalışmalarda terjenerasyon gibi göz hastalıklarının yanısıra, cih edilen genlerin başında geliyor. iltihaplı eklem yangısı gibi romatizmal hasGen tedavi klinik denemelerinde kullanılan genlerin talıkların da klinik gen tedavi çalışmala % 7.9’u üreme faktörü kodlayan genler olup bu genlerin rının kapsamı altında olduğunu belirt hemen hemen tamamı kalp ve damar hastalıklarını tedamekte yarar var. vi etmeye yönelik olarak kullanılıyor. Kalıtsal tek gen hasrinin içine virüs aracılı tümör baskılayıcı gen transfer ettalıklarını tedavi etmeye yönelik gen transferi için kullamek (p53), tümörü gen transferiyle ölmek üzere progTEDAVİ DENEMELERİNDE KULLANInılan genler de (yetmezlik genleri) tüm denemelerde ramlamak, bağışıklık sistemimizi tümör aşılarıyla tetikleLAN VEKTÖRLER kullanılan genlerin % 7.4’ ünü oluşturuyor. mek gibi stratejilerin oldukça rağbet gören gen tedavi yakKlinik gen tedavi denemelerinde kullanılan vektörlelaşımları olduğunu belirtmek gerekir. Kardiovasküler gen tedavisinin temel hedefi damarlaşmayı (anjiogenez), kalp rin % 75’i viral vektörlerdir (Şekil GTVektorler). DENEMELERİN SON DURUMU Gen tedavi klinik denemelerinin % 17’si Faz II, % 3 kasının rejenerasyonunu ve tamirini sağlamak, damar nak Bunlardan adenovirus % 24’le birinci sırada iken, retrovirüs % 20.9’luk oranla ikinci sırada geliyor. Bunları vaksinya kadarı da Faz III aşamasında iken, çoğunluğunun (%80) hali (anjiyoplasti) sonrası tıkanmayı önlemektir. Bu neden(%7.9), paks virüsü (% 5.8), adeno asosiye virüs (% 4.3) len Faz I safhasında olduğunu görüyoruz. Kısaca belirtmek le kardiovasküler gen tedavisinde kansız dokulara kan akıve herpes simpleks virüsü (% 3.2) takip ediyor. gerekirse, Faz I denemeleri uygulanan tekniğin hastada yan mı sağlanmaya çalışılır. Bu amaçla fibroblast büyüme Retrovirus aslında gen tedavi klinik denemelerinde ilk etkisinin olup olmadığını, Faz II ve III denemeleri ise gerhormonu (FGF) ve vasküler endotelyal büyüme hormonu test edilen vektör olup, sadece bölünen hücreleri enfekte çekleştirilen uygulamanın tedavi etkinliğini belirlemek ama(VEGF) kodlayan genler klinik denemelerde başarıyla kuletmesi ve uzun süreli gen transferi sağlaması nedeniyle son lanılıyor. Yazının devamı 15. sayfada Kalıtsal tek gen hastalıklarının tedavisinde temel yıllara kadar (2004) klinik denemelerde en çok tercih edi amaç, genin normal kopyasını hücrelere vererek bozuk kopyasıyla değiştirilmesini sağlamaktır. Kalıtsal tek gen hastalığına karşı geliştirilen gen tedavi yöntemlerinin (124 tane) 1/3’ ü kistik fibrozu tedavi etmeye yöneliktir. Kistik fibroz; ABD ve Avrupa’da en yaygın genetik bozukluk olup hastaların ortalama yaşam süresi 40 yılın altındadır. Ağır kombine immun yetmezlik sendromu (SCID) ve kronik granülomatöz gibi tek gen hastalıklarına karşı da klinik gen tedavi yöntemleri başarıyla geliştiriliyor. İnfeksiyöz hastalıklara karşı (HIV, tetanoz, CMV, vb.) geliştirilen gen tedavi yöntemleri, tedavi edilmeye çalışılan hastalıklar kategorisinde % 7.9 ile dördüncü sırada yer alıyor. Multiple sklerozis, myastina gravis, Parkinson, Alzheimer gibi sinirsel hastalıklar da gen tedavi yöntemleriyle tedavi edilmeye çalışılıyor. Retinitis pig İnsanın en onmaz hastalığı kendine bağımlılığıdır (bağlılığı değil). Yaşam boyu hepimiz “ben” “ben” diye dolaşırız, kendini öne çıkaran konuşmalar yapar, o yönde hayaller kurarız; hasılı kendine düşkünlük hastalıklı boyutlardadır. “Benlik” Bağımlılığı len vektördü. Fransız bir grup tarafindan XSCID hastalığına karşı geliştirilen gen tedavi denemelerinde kullanılan retrovirus çok ciddi yan etkiler doğurduğu için (hastada kanseri tetikleme gibi) bu vektörün kullanımı artık tercih edilmiyor. Retrovirusu kullanarak çalışmalarına devam etmek isteyen araştırmacılar da klasik retrovirus yerine integrasyon sonrası kendi kendini inaktive edebilen gelişmiş retroviral vektörü (SIN) kullanmayı tercih ediyorlar. Kalıtsal hastalıklar için olmasa da kanser gen tedavisi için en uygun vektör aslında adenovirüs. Geçici gen sentezi sağlaması, girdiği hücreleri bağışıklık sistemimize tanıtması, bölünmeyen hücreleri enfekte etmesi, yüksek dozda kolayca üretilebilmesi gibi özellikler adenovirüsü kanser gen tedavisinde en çok tercih edilen vektör haline getirdi. Ancak adenovirüs sistemik immun reaksiyona sebep verebileceğinden dolayı, bu virüsün yüksek dozda sistemik olarak hastalara kan yoluyla verilmesi önerilmiyor. Viral vektörlerin gen tedavi klinik denemelerinde sorun yaratabileceğine inanan araştırmacılar, terapötik proteini kodlayan çıplak DNA’yı ya direk olarak (% 17.9) ya da lipid kompleksi içerisinde (lipofeksiyon, % 6.9) hastalara vermeyi tercih ediyor. İNSANLARA AKTARILAN GENLER: CBT 1188/8 25 Aralık 2009 CBT 1188/9 25 Aralık 2009 İnsanı kendine bağımlı hale anne getirir, bebeğin kendini dünyanın birincisi olarak algılamasına ve kendine tapmasına neden olur. Sonraki yıllarda bu bebekler doğal olarak dünyanın kendilerine “birinci” olarak davranmasını bekler, davranmadığında kırılıp (gurur), davranması için çabalarlar, buna rağmen sonuç alamazlarsa savunma uygulamaya başlarlar (aslında en güzel olduğumu biliyor ama şımarmamam için söylemiyor, kıskandırmak için de başkasına söylüyor.) Özellikle ülkemiz bir savunma cennetidir, insanların arasındaki ilişkilerin hatırı sayılır bir bölümü savunma manevrasından ibarettir. Kohut’a göre bunların bu kadar fazla kullanılması aslında onların ne kadar etkisiz olduğunu da gösterir. Bu toplumda savunma fazla kullanıldığı için, herkes hem savunmalara aşinadır hem de altındaki nedenleri kolay sezer. Çünkü bugün Ali’nin Veli’ye karşı kullandığı manevrayı, iki saat önce Veli Sami’ye, üç saat önce de Sami Ali’ye karşı kullanmıştır. Dolayısıyla Veli kendisi de kullanıyor olduğu için, Ali’nin kullandığı manevranın ardındaki güdünün ne olduğunu anlamaması imkânsızdır; buna rağmen savunmalar devam eder. Bunun nedeni insanların “birinci” gördükleri benliklerini, yaşamın, apaçık biçimde bininci, on bininci, sonuncu olarak işaretlemesini, “makul” bir sebeple inkâr edebilmektir. İnsan yaşamı, “birincilikten” “sonunculuğa” düşüşün ve bunu ancak ölümde kabul edişin trajik öyküsüdür. İçimize ben koymak, bilgisayara işletim sistemi koymak gibidir. Somut, elle tutulur bir şey değildir ben, bir hayal olduğu için insanı kendine daha çok bağlar (artistlerin kendileri yerine görüntülerinin daha çok hayran bağlaması gibi). Benlik elle tutulamayan bir şey olduğu için elden kaçacak yanılsamasını da beraberinde getirir. O nedenle kişi benliğini özenle korur, savunulmayan benlik çünkü çöker. Bu büyüsel yapıyı, insanın içine yerleştiren olağanüstü bir fedakârlık taşıyan annedir. Çocuk annenin fedakârlığını apaçık görmedikçe özgüveni yeterince yükselmez. Fedakârlığı gördükçe de, annenin içine yerleştirdiği “ben”ine karşı tapınmaya başlar. Bir yaşam sürmek için her insanın içinde bulunması gereken narsisist çekirdeklerin kurulumu bu yolla olur. “Psikolojik kaya katmanı” dediğimiz ve hemen hiçbir analitik yöntemle içine giremediğimiz alan burasıdır, bu nokta benliğin kara deliği olup, içeri girildiğinde kişiliğin çökeceği bir mahremiyet taşır. Benliğin anneye bağımlılığı zamanla, “ben”e karşı yüksek sadakate, bencilliğe dönüşür. Uygarlığın temeli belki de, “ben” bağımlılığıdır. İnsan dışındaki canlılar (karınca vb.lerini dışarıda bırakırsak) doyacak kadar avlandıktan/yiyecek topladıktan ve bir yuva yaptıktan sonra uğraşmıyor. Sadece insan, ihtiyacı olmadığı halde ara vermeden çalışıyor, böylece kendine fazladan açtığı alanı da bilimsel/sanatsal/sosyal yaratılar için kullanıyor. İnsan, benliğinin kölesi durumundadır ve uygarlık her yerde köle kullanır, kölelerce yaratılır. Bugünkünü de “benlik” köleleri yaratmıştır. Açıktır ki, ileri yaşlara kadar benlik, anneyle füzyonunu sürdürürse, kendine bağımlılık pekişir, kaba saba, temelsiz bir büyüklenmeci kişilik doğar. Anne ortadan kalktığında ise büyüklenmeci yapı beslenemediği için dramatik bir çöküş olur, benliğin sönmesi benliğe bağımlılığı bitirir ve hayattan otomatik olarak el çekilir. O zaman işte sadece iyi insanlarla karşılamak bile insanı ağlatır. Bugünkü akıldışı bencil yaşamların kökeni, annelerin yarattığı dozu kaçmış benlik bağımlılığıdır. Kohut’a göre anne, bebekteki benliğin ilk bileşenlerini daima kendisi verir, bu durumda bebeğin benliği aslında anneye ait bir şeydir ve anne bebeği benliğine (tohumu kendine ait bebeğin benliğine) bağımlı yaparken aslında onu kendine bağımlı hale getirmektedir. Nitekim herkesin, yaşlı başlı insanların bile her zorlanmada anneyi aramasının altında bu neden yatar. Sonuç olarak birey benliğine, dolayısıyla annesine, dolayısıyla toplumun ortak benliğine esirdir. Ama eğer bebeklikteki tüm doygunluk, çocuklukta yerini seçici doygunluğa bırakabilirse benlik bağımlılığı bir cins terapiye uğrar ve şiddetini yitirir. Erişkinlik yıllarında da kişi yoksunluğun, minimal eksiklik sonucu gelişen telafi çabasıyla maksimum yeterlilik yarattığını açıkça öğrenir ve yetinme duygusunu başucu rehberi yapar. Bugünkü eksiğimiz çok doyurulmuş ve hiç doyurulmamış insanların bir arda bulunuşudur, onun için sağlığımız biraz bozuktur.