Katalog

Bağışıklık Sisteminin Devrimcilerine Nobel Hoffmann, Beutler ve Steinman‘ın yeni bir çağ açan keşifleri, hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde yeni yaklaşımlara imkân verecek. Günümüzde enfeksiyonlara karşı çok daha güçlü koruyucu aşıların hazırlanması, bağışıklık sisteminin etkinleştirilerek kanserlere karşı koyabilir hale getirilmesi çalışmaları daha olanaklı hale gelmeye başlayacak. Dr. S. Altuğ Kesikli, Prof.Dr.Dicle Güç ve Prof.Dr.Emin Kansu, Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Temel Onkoloji Anabilim Dalı sveç Karolinska Enstitüsü Nobel Ödül Komitesi 2011 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nün bir yarısını, bağışıklık sisteminin etkinleştirilmesiyle ilgili keşifleri için Bruce A. Beutler (53) ve Jules A. Hoffmann’a (70) ve diğer yarısını ise dendiritik hücrelerin keşfi ve bu hücrelerin edinsel bağışıklıktaki rollerinin aydınlatılması nedeniyle Ralph M. Steinman’a (68) verdi. Ödül sahiplerinin doğal bağışıklık sisteminin çalışmasındaki temel ilkeleri keşfettikleri ve bağışıklığı anlamamıza önemli katkılarda bulundukları vurgulandı. Nobel ödülleri kural olarak hayatta olan bilim insanlarında veriliyor. Ancak, Nobel Komitesi tarihinde ilk kez, Tıp veya Fizyoloji Nobel ödüllerinin açıklanacağı 3 Ekim 2011 gününden üç gün önce vefat eden Dr. Steinman’a verilmesine karar verdi. Enfeksiyon hastalıklarına neden olabilen çok sayıda ve çeşitli mikrobun varlığına rağmen insan vücudu, b “bağışıklık sistemi (immün sistem)” adı verilen güçlü saProf.Dr.Bruce A. Beutler vunma mekanizmalarına sahiptir. Mikroplara karşı ilk sad vunma, “doğal bağışıklık” adı verilen ve mikropları hızla ortadan kaldırmaya çalışan sağlıklı bir sistem ile sağlanır. Mikropların, bu ilk savunma hattını aştıklarında karşılarına çıkan, enfeksiyonlu hücreleri ortadan kaldıran ve uzun süreli bağışıklığı sağlayan e Prof.Dr. Jules A. Hoffmann sistem ise “edinsel (kazanılmış) bağışıklık” olarak isimlendirilir. Edinsel bağışıklık , T ve B hücreleri adı verilen özel donanımlı ve yüksek özgüllükte görev yapan Lenfositler olarak tanımlanan bir grup akyuvarlar aracılığıyla gerçekleşir. B hücreleri antikor üreterek ve T hücreleri de öldürücü işlev görerek organizmadaki tehdidin ortadan Prof.Dr.Ralph M. Steinman kaldırılmasını sağlar. Bağışıklık sistemimizin moleküler düzeyde bir mikrobu nasıl tanıdığı ve ortadan kaldırmak üzere nasıl hazırlık yaptığı ise yüz yılı aşkın süredir araştırılmakta. On dokuzuncu yüzyılın sonlarında Richard Pfeiffer’ın, deney hayvanlarında ateş ve şok durumuna yol açan, sonraki yıllarda lipopolisakkarit (LPS) olarak adlandırılan “endotoksin” molekülünü keşfiyle, yabancı molekülleri algılayan duyarlı yapılara (reseptörler) duyulan ilgi arttı. Jules A.Hoffmann’ın Çalışmaları: Yabancı molekülleri algılayan reseptörler, meyve sinekleriyle yapılan deneylerle keşfedilmiştir. Meyve sinekleri (Drosophila melanogaster) ile araştırmalar 1980’lerde başladı ve Christiane NüssleinVolhard (1995 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü Sahibi) 1985’te değişime (mutasyon) uğrayan bir genin meyve sineklerinin olduklarından fark CBT 1283/15 21 Ekim 2011 lı ve oldukça garip görünmelerine yol açtığını gösterdi. Araştırmacı ekibi, şaşkınlıklarını gizleyemeden Almanca “Das ist ja toll (Bu harika)!” diye haykırdı ve sonrasında bulunan bu gene Toll adı verildi. Jules A.Hoffmann 1996’da o yıla kadar yalnızca gelişim ile ilgili olduğu düşünülen bu genin, meyve sineklerinde mantar enfeksiyonlarına karşı bağışıklıkta çok önemli olduğunu gösterdi. Araştırmalarını halen Strazburg Louis Pasteur Üniversitesi Moleküler ve Hücresel Biyoloji Enstitüsü’nde yer alan Fransız Araştırma Kurumu’na (CNRS) ait “Böceklerde mmün Yanıt ve Gelişim” laboratuvarında yürüten Prof. Hoffmann ve ekibi, insanlarda bağışıklıkla ilgili pek çok hastalığın aydınlatılması için mükemmel hastalık modelleri oluşturmuş durumda; bu alanda 250’den fazla uluslararası makale ve çok sayıda kitap bölümü yazdılar. Bruce A. Beutler’in Çalışmaları Meyve sineklerinde Toll proteininin keşfi, bu genin insanlardaki karşılığını bulma arayışlarını hızlandırdı. nsanda Tollbenzeri yapılar ilk kez Nomura ve grubu tarafından 1994’te tanımlandı ve 1996 yılında Taguchi ve ekibi insan kromozomu üzerinde genin yerini haritalandırdı. 1998 yılında Bruce A. Beutler ve arkadaşları, memelilerde mikrobik lipopolisakariti molekülünü bağlayabilen yapıları konu alan araştırmalarında bu molekülü aldığında şok tablosu göstermeyen dirençli farelerde, meyve sineklerindeki Toll genine çok benzer bir genin (tlr4) değişime uğradığını ilk kez gösterdiler. Aynı grup, Scripps Araştırma Enstitüsü’nde gerçekleştirdikleri çalışmalarında Tollbenzeri reseptö r4 (TLR4) olarak adlandırılan proteinin memelilerde, LPS molekülü için gereken reseptör yapının çok önemli bir temel elemanı olduğunu ortaya koydu (RES M1 ). Duyarlı reseptör LPS molekülü ile bağlandığında, bağışıklık sistemi iltihabi yanıtlar oluşturmak üzere etkin hale gelerek çok yüksek LPS dozlarında canlıda şok tablosunun ortaya çıktığı görüldü. Konuyla ilgili 140’tan fazla uluslararası makale yazan Prof.Bruce Beutler ve ekibi, immünoloji araştırmalarına ileri genetik yaklaşımları ekleyerek memelilerde “rezistom” adı verilen ve enfeksiyonlara karşı dirençten sorumlu genlerin aydınlatılmasına çok büyük katkılarda bulundu. Ralph M. Steinman’ın Çalışmaları 1943 yılında Montreal’de doğan ve 1970 yılından 30 Eylül 2011 tarihinde vefatına kadar Rockefeller Üniversitesi’nde çalışan immünoloji profesörü Ralph M. Steinman, aynı üniversitede “ mmünoloji ve mmün Hastalıklar Merkezi” nin direktörü olarak da görev yapmaktaydı. Ralph M. Steinman, 1973 yılında T hücrelerinin aktivasyonunda kritik rol oynayan yeni bir hücre grubu tanımladı. Dendritik hücre (DC) olarak adlandırdığı bu hücreler önceleri bilim camiası tarafından pek fazla destek bulamadı. Ancak, takip eden çalışmaları dendritik hücrelerinin T hücrelerini etkinleştirme güçleri en kuvvetli hücreler olduğunu kanıtladı. Son otuz yılda, Dendritik hücrelerin immün sistemin kendine ait olan (endojen) moleküllerine karşı cevap oluşturmadığı, yalnızca hastalık yaratabilen (patojenik) mikroorganizmalara karşı reaksiyon verdikleri anlaşıldı. Dend ritik hü crelerin bağışıklık sisteminin düzenlenmesindeki yeri ve öneminin fark edilmesi, infeksiyonlara karşı daha etkili koruyucu aşıların geliştirilmesi ve tümörlerin bağışıklık sisteminin uyarılarak ortadan kaldırılması gibi yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesini olanaklı hale getirdi. Dr. Steinman’ın keşfettiği Dendritik Hücrelerin geçtiğimiz 30 yıl içinde organ veya doku nakillerinden sonra görülen doku reddi (rejeksiyon), tümörlere karşı direnç, otoimmün hastalıklar ve bir infeksiyon ajanı olmadan ortaya çıkan birçok bağışıklık cevabının başlamasında çok önemli ve yegâne yardımcı hücreler olduğu gösterildi. Prof. Hoffmann ve Prof. Beutler’in araştırmaları, mikroplarla karşılaştıklarında meyve sineklerinin ve memelilerin benzer yapıları kullanarak doğal bağışıklık yanıtlarını başlattıklarını gösterdi. Günümüzde, insanlarda 10 ve farelerde 12 olmak üzere, çeşitli canlılarda 10 ile 15 arasında farklı Tollb e nz e r i re s e p t ö r (TLR) olduğu biliniyor. Hücre yüzeyinde mikropları tanımaya duyarlı reseptörlerin RESİM – 1: HÜCRE YÜZEYİNDE YERLEŞİK hücre ölümünden TOLL –BENZERİ (Tolllike ) RESEPTÖR YAPISI: mikropların ortaBakteri DNA’sının hücre zarındaki tollbenzeri dan kaldırılmasına reseptör 9’a (gribeyaz) bağlanmasının 3 boyutlu ve iltihabi yanıtladijital modellemesi. Çift zincirli DNA (dsDNA) rın başlatılmasına molekülü (kırmızı), iki adet bağlanmabölgesi kadar çeşitli süreç(mavi) ile bağlanır. lerden sorumlu oldukları gösterildi. Bununla ilişkili olarak, kanserlerden çeşitli alerjik ve otoimmün hastalıklara ve immün yetmezliklere kadar olan çok geniş bir hastalık spektrumunda bu reseptörler yapılarının görevleri aydınlatılmaya devam etmektedir. Hoffmann, Beutler ve Steinman’ın yeni bir çağ açan keşifleri, hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde yeni yaklaşımlara imkan verecektir. Günümüzde enfeksiyonlara karşı çok daha güçlü koruyucu aşıların hazırlanması, bağışıklık sisteminin etkinleştirilerek kanserlere karşı koyabilir hale getirilmesi çalışmaları daha olanaklı hale gelmeye başlayacaktır. Bağışıklık sistemi elemanlarının canlının kendi dokularına saldırdığı otoimmün ve iltihabi hastalıkların nedenlerinin ortaya konulması ve bu hastalıklara karşı yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilebilmesi bağışıklık sisteminin temel prensiplerinin ortaya çıkarılmasında devrim niteliğinde buluşlar yapan bu üç bilim adamının buluşları ışığında gerçekleşmiştir. Çok yakın bir gelecekte Teksas Üniversitesi Southwestern Tıp Merkezi’nde “Konakçı Savunmasının Genetiği Merkezi” kurucu direktörlüğüne getirilme heyecanıyla Dallas’a taşınacak olan Prof. Bruce A. Beutler, aldığı Nobel Ödülü ile ilgili verdiği son röportajında bilim ve inovasyonun bir ekip işi olduğunu vurgulayarak: “Pek çok insan Nobel Ödülü’nü aklından geçirir, ancak bu çok da bağlanılabilecek bir fikir değildir, çünkü ancak çok az insan bu ödülü kazanır. Yıllar süren araştırmaların en büyük ödülü ise, eski ya da yeni pek çok arkadaş ve meslektaştan alınan tebrik mektuplarının insanda yarattığı sıcaklık hissidir” şeklinde, tüm genç araştırmacılara örnek olabilecek ve yol gösterecek anlamlı bir açıklama yaptı. ÇAĞ AÇAN KEŞ FLER