Katalog

2005 Yılında Bilim Yaşlanma sürecini tetikleyen suçlu bulundu: Mitokondriya Hücrenin enerji üretim santralı olarak görev yapan mitokondriya, yaşlanma sürecinde en önemli rolü oynuyor. Şimdi bilim adamları mitokondriyadaki mutasyonları önleyerek yaşlanmayı durdurmaya, hatta zaman saatini geri döndürmeye çalışıyor. Özellikle memelilerin yaşlanmasında mitokondriya tarafından üretilen serbest radikallerin etkisinin çok büyük olduğu düşünülüyor. ayatta bazı şeylerden kaçamazsınız. Bunlardan biri ölüm, diğeri yaşlanmaktır. Cildiniz buruşmaya, saçlarınıza ak düşmeye ve kaslarınız eski gücünü yitirmeye başladığı zaman, kum saatini ters çevirme hayalleri kurmaktan kendinizi alamazsınız. Ancak bırakın kum saatini ters çevirmeyi, kumların akışını durdurmaya bile gücünüz yetmez. Yine de şansınızı denemek istiyorsanız, öncelikle kum taneciklerinin nelerden oluştuğunu araştırmanız gerekiyor. Yaşlanma sürecinin altında yatan moleküler değişikliği tespit etmek, sanıldığı kadar kolay değildir. Ancak uzun süredir bilim adamları, yaşlanma sürecinde en önemli rolü mitokondriya denilen, vücuttaki hemen hemen her hücrenin içinde bulunan enerji üreten yapıların oynadığına ilişkin güçlü kanıtlar elde etmiş bulunuyor. Öyle ki mitokondriya çöktüğü zaman vücudumuz inişe geçiyor. Ne var ki bazı bilim adamları geldikleri bu nokta ile yetinmeyip, mitokondriyayı etkileyen hastalıkları tedavi etmeye yönelik teknikler geliştirmeye başladılar. Böylece bu teknikler bir gün gelip mitokondriyayı gençleştirme olanağını sağlarsa, yaşlanma süreci de ertelenebilecek. Aslında mitokondriya enerji üretmek için şekeri yakar. Bu yavaş ve kontrollü bir yakma şekli olmakla birlikte tehlikeli olabilir. Herhangi bir hata ve kesinti, DNA’lara zarar verebilecek son derece reaktif serbest radikaller üretebilir. başarmak için yaptığı tek şey farenin karnına mtDNA yapıları enjekte etmekti. AZMİN SONU... H Bir hücrenin DNA’sının çoğunluğu çekirdeğin içinde yer alır; dolayısıyla tehlikelerden uzaktır. Fakat mitokondriyanın kendi genomu vardır. Bu genom, yalnızca 13 adet proteini kodlayan genlerden oluşan küçük, dairesel DNA parçasından oluşur. Serbest radikal barajının tam sınırında bulunan bu DNA, hücrelerin çekirdeklerindeki DNA hasarlarını onaran son derece gelişmiş mekanizmadan da yoksundur. Dolayısıyla mutasyonlara daha açık bir konumdadır. Dahası, tek bir hücrede yüzlerce mitokondriya bulunur. Bunların her biri genomun 10 kopyasını içerir ve bu DNA, çekirdek DNA’sından daha sık yenilenir. Bunlar her yenilendiğinde mutasyon riski taşır. Çünkü mtDNA’sını kopyalayan enzim, hücrenin çekirdeğindeki DNA’yı kopyalayan enzimlere göre hatalara daha açıktır. Dolayısıyla mtDNA’da mutasyonların birikim yapması kaçınılmaz. Kuramsal olarak bu, yaşlanma sürecinin anahtarıdır. Her mutasyonla kum saatindeki kum tanelerinden biri alt kısma düşer. Ne var ki bu kanıtlar koşullara bağlıdır. Örneğin yaşlı insanların mitokondriyalarında çok çeşitli mutasyonlar bulunur. 1999 yılında Pasadena’daki Kaliforniya Teknoloji Enstitü sü’nden Giuseppe Attardi ve ekibi, yaşlı insanlardaki mitokondriyal mutasyonların, aynı insanlardan 15 yıl önce alınan mitokondriyadaki mutasyonlardan daha fazla olduğunu ortaya koydu. Virginia, Charlotttesville’deki biyoteknoloji şirketi Gencia’nın mitokondriya uzmanı Rafal Smigrodzki, "Yaşlı insanlarda her mitokondriyal genomun bir mutasyonu vardır" diyor. Mitokondriyal çöküş ile yaşlanma arasındaki ilişkiyi gösteren bir diğer kanıt da mtDNA’lardaki kalıtsal mutasyonlardan kaynaklanan az rastlanan genetik hastalıklardır. Bunların pek çoğu yaşlanmaya benzer özellikler taşır. Özellikle mitokondriyal hastalıklar yavaş yavaş gelişir; genellikle yaşamın ileri evrelerinde ortaya çıkar ve yaşlandığımız zaman etkilenen dokulara –beyin, kalp ve kas zarar verme eğilimindedir. MUTASYONLARI HIZLANDIRILMIŞ FARELER Mitokondriyal DNA’ların yaşlanma sürecinin başaktörleri olduğunu kanıtlamak için bilim adamlarının daha dolaysız kanıtlara ihtiyacı vardı ve bu kanıtlar da yavaş yavaş ortaya çıkıyor. Biri çıkıp hayvanlardaki mitokondriyayı gençleştirmeyi başarıncaya kadar kimse mitokondriyanın yaşlanmayı ne kadar gerileteceğini kestiremeyecek. İsveç, Stockholm’deki Karolinska Enstitüsü’nden NilsGöran Larsson, son yıllarda farelerde mtDNA kopyalamasından sorumlu enzimlerdeki "hataları bulma yeteneği"ni iptal etmeyi başardılar. Modifiye edilmiş farenin mtDNA mutasyonlarının normal fareye göre üç ile beş misli daha hızlı birikmeye başladığı görüldü. Bu "mutasyon rekortmeni" fare ilk başta normal gibi görünürken, yaklaşık 6 aylıkken –normal fareler daha olgunluk dönemlerini yaşarken kısırlık belirtileri göstermeye, kilo vermeye, tüy dökmeye, kamburları çıkmaya, kalpleri büyümeye, osteoporoz, kansızlık ve işitme bozuklukları göstermeye başladılar. Larsson, 2004 yılında farelerin, normal ömürlerinin yarısı kadar, yani yaklaşık bir yıl yaşadıklarını belirtti (Nature, vol 429, p 417). Başka bir bilim ekibi, bir yıl sonra yine mutasyonları hızlandırılmış başka farelerde de benzer sonuçlar elde ettiler (Science, vol 309, p 481). Pek çok bilim adamı mutasyonları hızlandırılmış fareleri, mitokondriyal mutasyonlar ve yaşlanma arasındaki ilişkiyi gösteren kesin bir kanıt olarak değerlendiriyor. Ancak herkes aynı fikirde değil. Ann Arbor’daki Michigan Üniversitesi’nden gerontolog Richard Mil 986/12 11 Şubat 2006 ler, "Birisi tutup faMitokondriyayı gençleştirmek releri ağır derecede Her bir mitokondriyon, mitokondriyal genomun birkaç kopyasını içerir. hastalandırıyor ve Bu genomlar bizler yaşlandıkça mutasyon geçirir. Mutasyona uğramış bu hastalık halini mitokondriyal genomların yerine temizlerini koymak için varolan yaşlılık olarak dekopyaların pek çoğunu temizlemek gerekir. ğerlendiriyor" diMitokondriyon yor. Miller’a göre fareleri erken yaşta Çekirdek gözeneği Hücre öldürmek çok zor değil. Kuşkucular, mitokondriyal DNA Çekirdek DNA’sı hasarlarının yaşlanmaya yol açtığını kesinleştirmek için bu hasarların azaltılmaÇekirdek sıyla farelerin daha uzun yaşadığının kanıtlanması gerekMitokondriyal DNA tiğini ileri sürüyor. Ve geçen yıl, ilk kez, bilim adamları bunu başardılar. Seattle’daki WasDaha sonra en az bir mitokondriyonun içerdiği eski genohington Üniversitemun yerine yenisini koymalısınız. Genomu olmayan si’nden gerontolog mitokondriya zaman içinde kaybolur gider. Peter Rabino vitch’in liderliğinde çalışmalarını yürüten bir ekip, genetik yapıları değiştirilmiş farelerin katalaz adı verilen bir enzimi daha fazla üretmelerini sağladı. Katalaz serbest radikalleri temizleyen bir enzimdir. Rabinovitch, serbest radikallerin neden olduğu hasarların yaşlanma sürecinde önemli bir rol oynaması duYeni genom içeren mitokondriya hücre içinde çoğalır. rumunda, bunların temizlenmesiyle yaşamın uzaması gerektiğine inanıyordu. Yalnızca katalazın üretimini arttırmak çok küçük bir fark yarattı. Ekip daha sonra katalazı değiştirerek doğrudan çekirdeğe verilmesini sağladılar. Böylece çekirdek DNA’sında mutasyonlara yol açan serbest radikalleri önleyebileceklerdi. Bu daha da küçük bir farklılık yarattı. En sonunda rakt gibi yaşlılıkla ilgili belirtiler normale göRabinovitch’in ekibi mitokondriyaya taşınacak re daha ileri bir dönemde ortaya çıkıyordu. Bu katalazları belirlemek için işaretleme yoluna gitda serbest radikallerin yaşlanma sürecindeki tiler. Robinovitch deneyin sonuçlarını şöyle önemini gösteren çok önemli bir kanıttı. Özelaçıklıyor. "Bu farelerin yüzde 20 daha fazla yalikle memelilerin yaşlanmasında mitokondrişadığını gördük. Ayrıca kalp hastalığı ve katayal tarafından üretilen serbest radikallerin et kisi çok açıktı." Bu arada Massachusetts Institute of Technology’den moleküler biyolog Leonard Guarante, böyle ilginç bir sonucun kesinleşmesi için tekrarlanması gerektiğine dikkat çekiyor. YAŞLANMA SÜRECİNDE NELER OLUYOR? Bu sonuçlar, mtDNA hasarlarının yaşlanma konusunda ne denli önemli bir rol oynadığını gösteren çok güçlü kanıtlardır. Ancak bu mekanizma nasıl çalışıyor? Irvine’deki Kaliforniya Üniversitesi’nden Douglas Wallace bu sorunun yanıtını bildiğini iddia ediyor. Wallace’a göre insanlar mitokondriyal açıdan yaşama temiz bir sayfa ile başlıyor. Annemizin hasarlı mtDNA’sını kalıtım yoluyla almamak için yumurta hücreleri, mutasyona uğramış mitokondriyaları filtreden geçiren bir süreç başlatır. Fakat insanlar anne karnını terk etmeden önce hasarlar birikmeye başlar. mtDNA tarafından kodlanan 13 protein, enerji üretmek için şekeri okside eden mekanizmanın bir kısmını oluşturur. Bu durumda mutasyonlar bu süreci sekteye uğratır. İlk başta bu durum çok büyük bir sorun yaratmaz, çünkü her mitokondriyanın birkaç kopya mtDNA’sı vardır. Fakat hatalar serbest radikal düzeyini yükselttikçe, daha fazla mutasyon meydana gelir ve bunun sonucunda da serbest radikal düzeyi iyice yükselir. Dolayısıyla hücreler mtDNA hasarlarını biriktirmeye başlar ve mutasyonların hızı artar. Hücreler, yüksek düzeyde mutant mitokondriyal genom yoğunluğuna izin verir –yüzde 90’ı ciddi bir soruna yol açmadan, belirli mutasyonlara sahip olabilir. Ancak belirli bir eşik aşıldığı zaman hücre içindeki enerji üretimi büyük ölçüde düşer. Bundan sonra, durum hızla kriz noktasına ulaşır. Serbest radikal düzeyinin artması, "mitokondriyal geçirgenlik geçişi" adı verilen bir intihar mekanizmasını tetikler. Mitokondriyadaki gözenekler açılır ve hücrenin intiharını kolaylaştıran kimyasal maddeler salınmaya başlar. Spesifik bir dokudaki hücreler –beyin, kalp veya cilt yerlerine yenilerinin gelmesinden daha hızlı bir şekilde ölmeye başlar ve yaşlılığın klasik belirtileri ortaya çıkar. Bu varsayıma göre mtDNA’nın bütünlüğü vücut zırhımızın en zayıf halkasıdır. Zaman, bu zayıf noktanın üzerinden harekete geçer. Yaşlanmayı mtDNA başlatıyorsa bu süreç nasıl önlenebilir? Rabinovitch’in çalışması antioksidanların radikalleri süpürerek yaşam süresini uzattığını gösteriyor. Ancak bunun için antioksidanların mitokondriyanın içine işlemesi gerekiyor. Bu durumda bol miktarda sebze ve meyve yemekle veya hapları yutmakla bu sonuca ulaşıp ulaşmayacağımızı bilmiyoruz. mtDNA HASARLARI NASIL ÖNLENEBİLİR? Öyle ki mitokondriyayı koruyacak nitelikte özel bir antioksidan tasarlasak bile, bunun yararı sınırlı olur, çünkü morötesi radyasyon ve termal etkiler gibi tehlikeleri de göz ar Khan ve ekibi bu sonuçları önemli bir bilim dergisinde yayımladı. Ancak diğer bilim adamları görüşlerini belirtmek için tüm ayrıntıların açıklanmasını bekliyor. Kuşkuculardan dı edemeyiz. Wallace, "En mükemmel mitobiri de İngiltere, Newcastle upon Tyne Üniverkondriyal sistem ile bile 125 yaşından fazla sitesi’nden mitokondriyon uzmanı Robert yaşayamazsınız" diyor. Lightowlers: "Khan mitokondriyal DNA Eğer mitokondriya içindeki DNA’yı komoleküllerini bir test tüpünün içinde yaratruyamazsanız, 13 geni daha iyi korunan çetığını söylüyor. Ancak çalışmanın ayrıntıları kirdeğin içine doğru çekmeniz gerekir. İnsanhakkında bilgi sahibi değiliz. Dolayısıyla lar bu şekilde değiştirilmiş kök hücrelerle tebunun gerçek olup olmadığını dahi bildavi edilebilir. Kaldı ki kabaca bir milyar yıl miyoruz." önce mitokondriyanın bakteriyel atalarının Gencia ekibi iddia ettiği gibi mitokondhücrenin içinde yerleşme kararı almalarından riyal DNA’lara müdahale şansını elde ettiyse, bugüne kadar geçen süre içinde, pek çok gen bu teknik pek çok ilginç olasılıkları gündeme hücrenin içine doğru hareket etmiştir. Ancak getirecek. Büyük bir olasılıkla bilim adamlagenleri çekirdek içinde koruma altına almak, rı hayvanlarda yaşlanan mitokondriyaların yebugün genetik mühendislerinin kapasitesini rine mutasyon içermeyen temiz mitokodriyaaşan bir tekniktir. lar yerleştirecekler. Ve bu şekilde hayvanlaBu durumda geriye tek bir seçenek karın ömürleninin uzayıp uzamadığını izleyelıyor. O da mutasyonları onarmaktır. Başka cekler. Aslında Smigrodzki’nin hedefi daha da bir deyişle eskimiş, yıpranmış mitokondriyal iddialı: İnsanlarda mtDNA’larını yenilemek. genomların yerine, yeni, temiz, mutasyon içerGencia’nın hedefi ise kalıtsal olarak meyen genomlar yerleştirebilirsek, yaşlanmamitokondriyal hastalıklara sahip olan insanyı geciktirme şansına sahip olabiliriz. ları sağlıklı genler ilave ederek tedavi etmek. Ne yazık ki bugüne dek mitokondriyal Ancak bu ekip de zaman içinde bu teknikten genomların, genetikçilerin hücre DNA’ları yararlanarak yaşlanmanın kendisini de bir üzerinde uyguladıkları genetik müdahalelere hastalık gibi tedavi etmeye kalkışabilir. direnç gösterdiği biliniyor. "Çekirdeğin içinMitokondriyaları sağlıklı olanlarıyla de her türlü müdahaleyi değiştirmek, çok sayıda rahatça yapabilirsiniz. mtDNA kopyaları olGenleri faal duruma gemtDNA’yı yılların yıprat duğu için tutturulması çirebilir, kapayabilir ve maması için içerdiği 13 oldukça zor bir hedeftir. yeni genler ilave edebilirBir mitokondriyal genosiniz" diye konuşan geni daha iyi korunan mu hücrenin içine sokSmigrodzki, "Bugüne manın, o hücre 5.000 çekirdeğin içine doğru dek kimse mitokondriyal kopyaya daha sahip olgenomları canlı hücreleçekmek gerekir. Ancak duğu sürece, hiçbir anre yerleştirmeyi başaragenleri çekirdek içinde lamı olmaz. madı" diyor. Bu işlemin bir anŞimdi aşılması gekoruma altına almak, lamı olması için eski reken engel öncelikle mtDNA’ların bir kısbugün genetik mühendismitokondriyanın çifte mının ilk önce yok edilzarından DNA’nın aşırıl lerinin kapasitesini aşan mesi gerekir. Bunun için masıdır. Mitokondriyade enzimlerini kesmek bir tekniktir. nın çifte zarı çekirdekyeterli olabilir. Şans esten farklı olarak DNA’laeri, mtDNA’ların kodrın girmesi için gözenekler içermez. Dahası ladığı proteinler uzun ömürlüdür. Böylece mitokondriyalar negatif yüklüdür. Bu nedenhücre, yeni mtDNA çoğalıp devreye girinceye le yine negatif yüklü olan DNA’yı iter. Fakat kadar birkaç saat boyunca eski proteinlerle Smigrodzki ve ekibi paketleme adını verdikidare edebilir. Fakat mtDNA yok edici enzimleri bir teknikten yararlanarak bu sorunu çözler, bunları kodlayan genler şeklinde verildüklerini iddia ediyor. melidir. Ancak tedavinin bu kısmı, gen Smigrodzki’nin ekibinde bulunan Genterapiyle ilgili olan tüm sorunları içerir. Daha cia’dan Shaharyar Khan , içeri sokulacak sonra, yeni mtDNA’nın yeterli miktardaki kopDNA’yı iki aminoasit dizilimi içeren koruyuyalarını vücuda yerleştirmek gerekir. Böylece cu proteinlerle kapladıklarını bildiriyor. İlk diher hücrenin en az bir adet mitokondriyona zilim, proteinlerin hücre zarını aşmalarına ve sahip olması garantilenmiş olur. dolayısıyla hücreye girmesine olanak tanıyor. Bütün bu çalışmalar sonunda bir nokİkincisi ise pozitif yüklüdür ve proteinlerin taya gelip dayanıyor. Biri çıkıp hayvanlardaki mitokondriyaya girmesini sağlar. mitokondriyayı gençleştirmeyi başarıncaya 2004 yılında Khan ve James Bennett, kadar kimse mitokondriyanın yaşlanmayı ne bu teknikten yararlanarak laboratuvar kabınkadar gerileteceğini kestiremeyecek. Guarenda geliştirdikleri hücrelerdeki mitokondriyate, mitokondriya içindeki antioksidanları nın içine floresanlı bir gen yerleştirdiklerini çoğaltmakla, farelerin ömürlerinin yüzde 20 duyurmuşlardı. Ekip bu tekniği daha sonra bioranında uzadığını, ancak kalori kesintisi ile raz daha geliştirdi. Eylül 2005’te, Smigrodzhayvanın ömrünün yüzde 50 oranında ki Cambridge’deki bir "antiaging" konferanuzadığına dikkat çekiyor. sında canlı bir farenin karaciğer ve beyin hücReyhan Oksay relerinin mitokondriyasına tam bir mitokondKaynak: New Scientist, 14 Ocak 2006 riyal genomu ilave ettiklerini bildirdi. Bunu 986/13 11 Şubat 2006