Katalog

www.iku.edu.tr BİLİM KÜLTÜR VE EĞİTİM Hasar gören DNA’lar nasıl onarılıyor? Kuzey Carolina Üniversitesi’nde öğretim üyesi Prof. Dr. Aziz Sancar, 2015 Nobel Kimya Ödülü’nü, Dr. Tomas Lindahl ve Dr. Paul Modrich ile paylaşarak hücrelerin hasar gören DNA’ları nasıl onardığını ve genetik bilgisini koruduğunu haritalandıran araştırmaları nedeni ile kazandılar Prof. Dr. Narçin Ünsal İstanbul Kültür Üniversitesi FenEdebiyat Fakültesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü Başkanı B irçok kanser türünde bir ya da daha fazla DNA onarım sistemi tamamen ya da kısmen çalışmamaktadır, bu da kanser hücrelerinin DNA’sını kararsız hale getirmektedir ve bu durum kanser hücrelerinin mutasyona uğramasının en önemli nedenlerinden birisidir. Böylece kanser hücreleri kemoterapiye dirençli hale gelmektedirler. Aynı zamanda hasta hücreler genellikle hala işlevsellik gösteren bu onarım sistemine bağımlı kalırlar, bu onarım sistemi olmasa DNA hasar görecek ve sonuçta hücreler ölecektir. Araştırıcılar bu noktadan hareket ederek DNA onarım sistemini önleyerek kanser hücrelerinin çoğalmasını engellemektedirler. Prof. Dr. Aziz Sancar, kanser tedavisinde sirkadyen ritm (biyolojik saat) buluşunu yaparak dünya çapında üne kavuşmuştur. Biyolojik saatteki işlev bozuklukları yaşlanmaya ve kronik hastalıkların gelişmesine neden olmaktadır. Günlük ritm organizmaların fizyoloji ve davranışlarında 24 saat içindeki tekrarlanan olayları ifade etmektedir. Bu düzeni ayarlayan saat, sirkadyen ritm ya da biyolojik saat olarak ifade edilmektedir. Prof. Dr. Aziz Sancar bakterilerde DNA onarımını yapan fotoliyaz enziminin benzeri bir proteinin insan hücrelerinde onarım yapamadığını saptamış ve bu proteinin memelilerde biyolojik saatin düzenlenmesinde rol oynayabileceğini savunarak yola çıkmıştır. Araştırmalarında memelilerde fotoliyaz enzimi ile yapısal benzerlikler gösteren kriptokrom adı verilen bir protein keşfetmiştir, en önemlisi bu proteinin memelilerde biyolojik saati düzenlediğini göstermesidir. Dr. Sancar bakterilerde ilk belirlediği onarım enzimi fotoliyazın hücrelerde mavi/mor ışığı (350500nm) kullanarak ultraviyole (UV) ışık ile hasara uğramış DNA’yı onardığından yola çıkarak fotoliyaz enzimi ile % 50 oranında dizi benzerliği gösteren memelilerdeki kriptokrom 2 enzimini saptamış ve kriptokromun ışığa bağımlı ve ışığa bağımsız mekanizmalar ile sirkadyen ritmi düzenlediğini göstermiştir. Kriptokrom Nedir? Bitkilerde fototropizma, fotoperiyodizm, büyüme ve gelişme olaylarının kırmızı ve mavi ışık tarafından kontrol edildiği yaklaşık 100 yıldır bilinmektedir. Kırmızı ışığın reseptörü “fitokrom” pigmenti ile ilgili pek çok araştırma yapılmış olmasına karşın, mavi ışığı absorbe eden pigment uzun süre bir sır olarak kalmıştır. Günümüzde kriptokrom adı verilen mavi ışığın neden olduğu fotomorfogenetik olaylardan sorumlu pigmentin moleküler mekanizması üzerinde yoğun çalışmalar sürmektedir. Kriptokrom Arabidopsis thalina bitkisinde HY4 geni tarafından kodlanan ve fotoliyaz DNA’sı ile çok yakın benzerlik gösteren bir protein olarak saptanmıştır. Hsu ve arkadaşları 1996 yılında mavi ışığa bağımlı reaksiyonlarda etkin olan kriptokrom proteinini insan hücrelerinde buldular ve insan kriptokromu 1, insan kriptokromu 2 (hCRY1 ve hCRY2) olarak adlandırdılar. Sirkadyen reseptörü olarak kriptokromun işlevi hCRY1 ve hCRY2 proteinlerinin ifadeleri daha sonra tüm dokularda araştırıldı, insan ve farede en fazla ve retinada yüksek düzeyde saptandı. Beyindeki mCry1 araştırılırken gündüz 2 ile gece 2 saatleri arasında seviye farklılıkları olduğu belirlendi ve günlük değişim içinde olduğu, salınım yaptıkları keşfedildi. Böylece ”kriprokromun bir sirkadyen ritm reseptörü” olduğu ortaya konmuş oldu. Daha sonra kriptokromların Drosophila’da (meyve sineği) ve Xenopus’da var olduğu da saptandı. Dr. Sancar bakterilerde ultraviyole (UV) ışığın neden olduğu hasarı onaran 2 sistem olduğunu belirledi; ışığa bağımlı fotoliyaz enziminin yanında karanlıkta işlevsel olan bir ikinci sistemi saptadı. Dr. Aziz Sancar ve arkadaşları Yale Üniversitesi’nde 1960 Şekil 1. Fotoliyaz ve kriptokrom protein yapılarının karşılaştırılması (Devlin ve Kay, 1999). larda karanlık sistem ile ilgili araştırmalar yaptılar ve bu araştırmalarında UV ışığa duyarlı üç tane ve her biri farklı genetik mutasyona sahip olan bakteri nesli kullandılar: uvrA, uvrB ve uvrC. Karanlık sistemdeki moleküler mekanizmayı araştırarak uvrA, uvrB ve uvrC genleri tarafından kodlanan karakteristik enzimleri belirleyerek izole ettiler ve sonuçta hayvan deneyleri ile de destekleyerek bu enzimlerin UV hasarını tespit ettiğini, DNA ipliğinde 2 kesme meydana getirdiğini, bu kesilen kısımların hasarlı olduğunu belirlediler, böylece hasarlı olan 1213 nukleotidlik kısım DNA’dan uzaklaştırılmış olmaktadır (Şekil 2). Prof. Dr. Aziz Sancar bakteri ve memelilerde aynı DNA ona Şekil 2. UV ışık uygulaması sonucunda meydana gelen DNA rım mekanizmasının olduğu hasarının onarım mekanizması (Huang ve ark. 1992). nu keşfetmiştir. İnsan DNA’ uygulamasının bu ritme bağlı bir şekilde düsında UV hasarı ile meydana gelen kısmın zenlenmesi gerekmektedir. kesilip çıkarılmasının çok daha karmaşık olİstanbul Kültür Üniversitesi, FenEdebiyat makla birlikte bakterilerdekine çok benzer Fakültesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik olduğunu belirlemiştir. Bölümü olarak Genetik, Moleküler Genetik, Sonuç olarak fotoliyaz/kriptokrom proteKanser Moleküler Biyolojisi ve Hücre in ailesi 2 farklı işlevi yerine getirmektedir: Moleküler Biyolojisi gibi derslerimizin ana Fotoliyaz, UV’nin neden olduğu hasarda konularından bir tanesi olan “DNA onarım DNA’nın bütünlüğünü korumaktadır, fakat mekanizması” konusunda Sayın Prof. Aziz insanlarda mevcut değildir. Bu ailenin diğer Sancar tarafından bir bilimsel dönüm noktası temsilcisi kriptokrom insanlarda bulunmakolarak 2015 Nobel Bilim Ödülünü getirmiş tadır sirkadyen ritm gösteren bir mavi ışık olması bölümümüz öğrenci ve öğretim üyereseptörüdür ve lerini son derece heyecanlandırmıştır. Halen insanlarda sirkadbölümümüzde, kanser moleküler biyolojisine yen fotoreaksiyonilişkin birçok proje ve yayın ile, kanserin moları yönlendiren leküler mekanizmasının aydınlatılmasına ve birçok fotoreseptör doğru ilaç tedavilerinin hedeflerinin belirlebulunmaktadır. nebilmesine yönelik araştırmalar devam etProf. Dr. Aziz mektedir. Bu nedenle öncelikle Prof. Dr. Aziz Sancar’ın araştırSancar’ın bir Türk Bilim adamı olarak 2015 maları metabolizNobel Kimya Bilim Ödülünü alması bizleri madaki günlük deonurlandırmıştır; aynı zamanda kendileri ile ğişikliklerin ve hücaynı bilimsel alanda lisans ve lisansüstü düre bölünme hızının zeyde çalışmaktan da kıvanç duymaktayız. kanser ilaçları da dahil bazı ilaçların yararını ve toksisitesini etkilediğini ortaya koymuştur. Bu nedenle de sirkadyen ritmin nasıl işlediğini ve onların moleküler mekanizmasını neyin düzenlediğini bilmek insan sağlığı sağlığını artıran yeni yolların gelişimini de ortaya koymaktadır. Prof. Dr. Aziz Sancar sirkadyen ritmin yeni kanser tedavilerinin geliştirilmesinde ne kadar önemli olduğunu göstermiştir. Sirkadyen ritmin varlığı ve bu ritmin ışık tarafından düzenlenmesi kanser etiyolojisi ve tedavisinde çok önemli sonuçları ortaya koymuştur. Gece ışığına maruz kalma uykuyu düzenleyen melatonin hormonunu baskılamaktadır, bununla birlikte melatonin aynı zamanda kimyasal olarak ve ışık tarafından uyarılan tümörlerin, örneğin östrojen pozitif meme kanserinin gelişimini de engellemektedir. Meme kanserinde sirkadyen ritmin rolüne dayalı araştırmalar meme kanseri ile körlük arasında bir korelasyon olduğu ortaya koymuştur. Bu durumda gece periyodunda ışığa maruz kalma ile meme kanseri olma olasılığı arasında bir ilişki olduğu saptanmıştır. Sirkadyen ritm özellikle kanser terapisinin zamanlaması açısından önem arzetmektedir. İlaç absorpsiyonu ve metabolizmadaki sirkadyen ritmik değişimler nedeni ile ilaç