Katalog

2009 NOBEL TIP ÖDÜLÜ Kromozomlar telomerler ve telomeraz enzimi ile nasıl korunuyor? Nobel Komitesi Karolinska Institutet’deki 50 profesörden oluşmaktadır ve Fizyoloji ve Tıp Nobel Ödülü’nü vermektedir. Nobel Komitesi adayları değerlendirir. 1901 yılından beri insanlığa yararı olan önemli keşiflere verilmektedir. Komite Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider ve Jack W. Szostak’a 2009 Nobel tıp ve fizyoloji ödülünü verdiğini açıkladı. Prof. Dr. Narçin PalavanÜnsal; İstanbul Kültür Üniversitesi enzimi tarafından baz baz kopyalanır. Bu nedenle, kromozomların hücrenin her bölünüşünde kısalması gerekir, fakat gerçekte durum böyle olmuyor. Elizabeth Blackburn araştırma kariyerinin başlarında DNA dizisini haritaladı. Tek hücreli bir siliat olan Tetrahymena kromozomlarını araştırdığında, kromozom uçlarında DNA dizisinin birçok kez tekrarlandığını saptadı. Bu CCCCAA dizisinin işlevi açık değildir. Aynı zamanda Jack Szostak linear DNA molekülünü, bir mini kromozom tipini tayin etti ve maya hücresine sokulduğunda hızla yıkıldığını keşfetti. ni araştırmaya başladı. Szostak ve grubu mutasyonlu maya hücrelerinde telomer kısalmasını saptadılar. Ayrıca bu hücrelerin büyümelerinin azaldığını ve sonuçta durduğunu belirlediler. Blackburn ve arkadaşları Tetrahymena’da telomeraz RNA'sında mutasyonlar yaparak benzer etkileri saptadılar. Her iki durum da vaktinden önce hücresel yaşlanmaya yol açmaktadır. Bunun aksine işlevsel telomerler kromozom hasarını önlemekte ve hücresel yaşlanma gecikmektedir. Daha sonra Greider grubu insan hücrelerinde telomerler tarafından yaşlanmanın geciktirildiği saptandı. Bu alandaki araştırmalar yoğunluk kazandı ve günümüzde, telomerdeki DNA dizisinin DNA ipliklerinin kırılgan uçlarındaki koruyucu kısımları oluşturan proteinleri çektiği bilinmektedir. Bu keşifler bilim dünyasında önemli yankılar yarattı. Birçok bilim adamı telomer kısalmasının sadece hücrelerde değil tüm organizmada yaşlanmanın sebebi olabileceği konusunda spekülasyon yaptı. Fakat yaşlanma olayı bir karmaşaya dönüştü ve günümüzde pek çok faktöre bağlı olduğu ve telomerin de bunlardan biri olduğu düşünülmektedir. Bu alanda pek çok araştırmaya gereklilik vardır. Normal hücrelerin çoğu sıklıkla bölünmez, bu nedenle de kromozomlarında kısalma riski yoktur ve yüksek telomeraz aktivitesine gerek duymazlar. Fakat bunun aksine kanser hücreleri sınırsız bölünme kabiliyetine sahiptirler ve yine de telomerlerini korurlar. Bu durumda hücresel yaşlanmadan nasıl kurtulmaktadırlar? Cevap açıktır: Kanser hücreleri sıklıkla telomeraz aktivitesini arttırıyor. Bu nedenle kanser tedavisinin telomeraz aktivitesinin yok edilmesi ile mümkün olabileceği ileri sürülüyor. Bu alanda pek çok araştırma yapılıyor. Telomeraz aktivitesini ortadan kaldıran aşıların klinik değerlendirme çalışmaları halen sürmektedir. Bazı kalıtsal hastalıkların günümüzde telomeraz hasarı ile ilgili olduğu bilinmektedir örneğin, kemik iliğindeki kök hücrelerinin yeterli bölünmediği ve dolayısıyla şiddetli aneminin görüldüğü kongenital aplastik anemi. Bazı akciğer ve deri hastalıklarının da telomeraz hatalarından kaynaklandığı bilinmektedir. Özet olarak Blackburn, Greider ve Szostak’ın keşifleri, hücreyi anlamamıza yeni bir boyut getirdi; bazı hastalıkların mekanizmasına ışık tuttu dolayısı ile yeni potansiyel tedavilerin gelişmesini teşvik etti. Kaynaklar: Szostak JW, Blackburn EH. Cloning yeast telomeres on linear plasmid vectors. Cell 1982; 29:245255. Greider CW, Blackburn EH. Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell 1985; 43:40513. Greider CW, Blackburn EH. A telomeric sequence in the RNA of Tetrahymena telomerase required for telomere repeat synthesis. Nature 1989; 337:3317. B u yıl fizyoloji ve tıp alanında Nobel ödülü biyoloji alanındaki bir asal problemi çözen 3 araştırmacıya verildi: Kromozomların hücre bölünmesi sırasında bütün halinde nasıl kopyalandığını ve yıkıma karşı nasıl korunduklarını saptadılar: Nobel adayları çözümün kromozomun uçlarındaki telomerlerde ve bunu oluşturan telomeraz enziminde olduğunu gösterdiler. Uzun ipliğe benzeyen DNA molekülleri kromozomlarda paketlenmiş halde genlerimizi taşır ve telomerler kromozomların uçlarında bulunan kapağa benzeyen oluşumlardır. Elizabeth Blackburn ve Jack Szostak, kromozomları yıkımdan koruyan telomerlerde, benzeri olmayan DNA dizisini keşfettiler. Carol Greider ve Elizabeth Blackburn, telomer DNA'sını meydana getiren telomeraz enzimini belirledi. Bu keşifler kromozom uçlarının telomerlerle nasıl korunduğunu ve telomerazlarla nasıl yapıldıklarını açıkladı. Eğer telomerler kısalırsa hücre yaşlanır. Aksine kanserde olduğu gibi eğer telomeraz aktivitesi yüksekse telomer uzunluğu korunur ve hücre yaşlanması gecikir. Bu, sonsuz yaşam anlamını taşımaktadır. Belirli kalıtsal hastalıklarda telomeraz kusurlu olarak belirlendi ve bu da kusurlu hücre oluşumu anlamına gelir. Nobel ödülü hücredeki bir asal problemi tanıyor; bu keşfin yeni tedavi stratejilerin geliştirilmesinde önemli katkıları oldu. İŞBİRLİĞİNİN VERİMLİ SONUÇLARI Blackburn 1980 yılında bir konferansta sonuçlarını sundu, bu sunum Jack Szostak’ın ilgisini çekti ve birlikte araştırma yaparak çok uzak türler arasındaki sınırları kaldırmayı kararlaştırdılar. Blackburn, Tetrahymena’nın DNA'sından CCCCAA dizisini izole etti, Szotsak da bunu mini kromozomlarla birlikte tekrar maya hücresinin içine geri soktu. Sonuçlar çok çarpıcı idi ve 1982 yılında basıldı: Telomer DNA dizisi mini kromozomları yıkılmaktan koruyordu. Telomer DNA'sı bir organizmadan, Tetrahymena’dan, tamamıyla başka bir organizmanın yani mayanın mini kromozomlarını yıkılmaktan koruyordu; bu daha önce tanımlanmamış asal bir mekanizmanın var olduğunu göstermekteydi. Daha sonra karakteristik dizisi ile telomer DNA’ sının bitki ve hayvanlarda, amipten insana kadar pek çok farklı organizmalarda var olduğu açıklık kazandı. Blackburn, danışmanı olduğu Carol Greider adlı öğrencisi ile birlikte telomer DNA’sının oluşumunda etkin olan enzimi araştırmaya başladı. 1984 yılının Chrismast gününde Greider hücre özütlerinde enzimatik aktivite işaretlerini keşfetti. Greider ve Blackburn enzime telomeraz adını vererek saflaştırdılar ve RNA ve protein içerdiğini gösterdiler. RNA komponenti CCCCAA dizisine dönüştü. Bu yapının template olarak işlev yaparak telomeri oluşturduğunu ve bu yapımda protein komponentin yani enzimatik aktivitenin gerekli olduğunu saptadılar. Telomeraz, telomer DNA’ sını uzatarak, DNA polimerazların kromozomun en uç kısmına kadar tümünün kopyalamasını mümkün kılmaktadır. TELOMERLER Kromozomlar genomumuzu DNA moleküllerinde içerir. 1930'lu yıllarda Herman Muller (1946 yılı Nobel ödülü) ve Barbara McClintock (1983 Nobel ödülü) kromozomların uçlarında telomerler adı verilen yapıları saptadı, bu yapıların kromozomların birbirine yapışmasını önlediğini belirledi ve telomerlerin koruyucu rolleri olabileceğinden şüphelendiler, Fakat bunun nasıl oluştuğu bir bilmece olarak kaldı. Araştırıcılar 1950'lerde genlerin nasıl kopyalandığını anlamaya başladıktan sonra, bir başka problem kendini ortaya koydu. Hücre bölüneceği zaman, genetik kodu oluşturan dört baz, DNA polimeraz TELOMER KISALMASI Daha sonra araştırıcılar telomerin hücredeki işlevi CBT 1178 / 12 16 Ekim 2009