Katalog

enfeksıyonlardan kaynaklanan kardryal enflamasyon hastalıkla nnı da 3 bır kategon olarak ele almak da soz konusudur Ozelhkle kalıtsal olan nonaterosklerotık hastabldann mole kuleı duzeyde ele alınması sonu cu KVH ıle ılgılı genler saptan mıştır Genotıpfenotıp araştır masırun sonucunda genışaretleyınlerle yapılan çalışmalar mo Genlere etki eden ilaçların tasarlanması ile Herkesin ilaca kardiyovasküler hastalıklann, esansiyel hi tepkisi farklı pertansiyon, miyokard enfeksiyonu, kon „ G u ™ d e 1 jestif kalp yetersızlığı ve kardıyak arıtmiler, hipertansiyon, diyabet, kanser, osteoporosis gibi genetik yonü olan hastalıklara yönelik ilaç uretimleri gundeme geldi... , en lekuler duzeyde KVH çıkülannın tahmın edılebılmesını saglamış tir Bunun sonucunda sarkomerık protemlerın senlezını sağlayan gen kodlarında çeşıtlı mutasyonlar saptanmıştır Hastalıktakı kotu prognozla ortaya çıkan gen mutasyonunun proteın rnolekulunde yuk degışımıne neden oldugu saptanmışür Sarkomerık proteınlerde oınegın kardıyak TYoponın T (cTnT) proteınınde ılgılı genlerdekı mutasyon sonucu polıpepüd zıncırın de yanlmaldr olmaktadır Proteın yapısının bozulmasıyla aşm ka sılma gorulmekte ve kalp kası hıpertropı gostermektedu Benzer şeklde kaıdıyal myosın bağlayıcı proteın C genı (MYBPC3) deh mutasyon da ınsan hıpertropık kardıyomıyopatısıne neden olmak tadır Yıne kardıyakactın genı (ACTO) dılate kardıyomıyopatı (DKM) patojenezısınden sorumdur Geneük bazh kardıyak mıyopaüsmde ıster hıpertrofik ısterse dılate şeklınde olsun şu an ıçın tedavı terapotık ya da profilakük olmaktadır Hıpertansyon dıyabet kanser gıbı hastalıklarda gen po lımorfızımden ve mutasyonundan da soz edılebıhr dustrısının karşüaşügı sorunlann en onemlılerınden bın terapotık tedavı sırasında karşılaşılan ilaç yanıtındakı bırey sel farklılıklardtr Bu farklılıgın nedenı üaç metabolızmasm dah degışıklıklerdır Üaç metabolızmasındakı farklüıgın terapoük tedavı uzenndela sonuçlan şunlardır * Çokhızh üaç metabolızması ve atüımı nedenı üe hıçbır terapoük etkının gorulmemesı * Metabolızması sonucunda etkı gosterecek bır üacın ak tvasyonunda eksüdık * Yavaş metabolık aktrvasyon nedenı üe üaç bınkımı ve toksık yan etküerın oluşması * Ilacın toksık büeşıklerıne metabolık aküvasyonu Üaçların buyuk bır çogunlugunu da ıçeren hemen hemen butun yagda çozunen kuçuk molekuller vucuda gırdıkten sonra organızmadan atüımlannın sagianması ıçın suda çozunen bı leşıklerıne metabolıze oluılaı Bu metabolık ışlev başlıca karacıger enzımlerı taralindan katalızlerar ve Fa7 I (CYP450) ve Faz II (GST) tarafindan yurutulur ilaç metabolızmasmda degışıklıge neden olan faktorler şunlardır Bu faktorler arasında ük üosı bırçok vakada üaç etkınltfjının azalması veya yan pticüenn oluşması açısından daha onemlıdır ve 1959 yüında ük kez resmı olarak tanımlanan ve üaç cevabında bıreysel farklılıgın genetık temelını araşüran farmakogeneük alanının başlıca araştırma konulannı oluşturmaktadır Yan etkilerden öliim 4. sırada Üaç metabolıze eden enzımlerdekı geneük polımorfizm üaçla tedavının başansızlıga ugramasına veya daha da onerrüı sı onceden büınmesı zor olan tedavı edüen alt gruplarda yan etkılere ve toksısıteye neden olabümektedır Aynca hastanede tedavı alnndakı hastalarda cıddı hatta olumcul ıstenmeyen üaç etküeşmelenne yol açabümektedır Amenka Bırleşık Devletle n nde bu nedenle bır yüda 100 bınden fazla olumun oldugu ve bunun dıger olum nedenlerı arasında 4 sırada yer alması bu konunun onemını gostermektedır Karacıgerde bulunan sıtokrom P450 enzım sıstemı üaçların metabolızmasmda gorev yapan enzımlenn onemlı bır bolu munu oluşturur Bu enzımlen kodlayan genlerın % 40 mda fonksıyonel polunorfizm vardır Yaklaşık olarak beyaz ırkın °o 6sın da sıtokrom P450 enzım sıstemının alt grubunda yer alan CYP2D6 genının lokusunda 2 alel bulunmamaktadır Bırleşık Krallıkta yaklaşık 3 6 müyon kışıde bu enzım bulunmadıgından CYP2D6 substratı olan üaçlardan yeterınce tedavı saglanamı yor Ulkemızın 70 müyon nufusa sahıp oldugu kabul edüırse 4 2 müyon kışının aynı durumda oldugu kabul edüebüır Kemik zayıflamasına ilaç GenomıksHaç keşfine bır başka ornek daha vermek ge rekırse ozellıkle kadınlarda genellıkle menopoz donemmden sonra etkılı olan osteoporosıs hastahgından sozedılebılır BILINEN RESEPTOR ve UCAND YAPISI Üaç tasanmına genomık yaklaşımın çok (Molekuler YapıTabanlı İlaç Tasarımı) yenı omeklerınden olan bu çalışma SmıthKhEğer arastırıa teonk kımya (kuantum kımyası, molekuler dınamık) konusunda uzmansa, ıdeal bır durumdur, çunku, hem reseptor yane Beecham (SB) Araştırma laboratuvarların pısı, hem de lıgand yapısı bılınmektedır, bu da, arastınaya bılgısadaoıtayakonukrıuştur Insan ıskeletı osteobyar kullanımı ıle molekuler gralık ve sımulasyon teknolo/ısınden yalast (kemıkyapıcı hucreler) ve osteoklast (ke rarlanma olanağı tanır Araftına, bu teknıklen kullanarak reieptoır mık absorbe edıcı hucreler) dengesıne sayapısındakı korilormasyonal değısıklıklen dahı hesaplama yetısıne sahıp olabılmektedır Yalnız, buradakı şart, arastırıanın kuantum hıptır Lger osteoklast hucrelerın aktvıtesı kımya geçmısının çok tyı olmasıdır ^ osteoblast hucrelerden daha fazla olursa kemık yapısı zayıflar gozenekleşır ve osteopo BİÜNAN UCAND ve BİLİNMEYEN RESEPTOR YAPISI roz dedıgımız hastalık meydana gelır (AnalogTabanlı İlaç Tasarımı) SB'dekı araştırmacılann ınsan genom bılgılen uzeı mde yaptıkları çalışmalar sonucu ınsan osteoklast cDNA kutuhanesınden cyste ın protease runı yenı bır proteın ortaya çıkar tılmışnr Cathepsın K adı verılen bu proteın kemık resopsıyonunda anahtar rolu oynamak tadır Lokalızasyon çalışmalan bu proteınm os teoklast hucrelerı ıçınde bulundugunu goster mışür Insan genetık bılgıleıınden hareketle osteoporoz hastalıgına neden olan cathepsın K proteınını sentezleyen gen kromozom Iq21 de lokalıze olmaktadır (Rood J et al Geno rruc organızatıon and chromosome locaüzatı on of the human cathepsın K gene Geno mıcs 41 169176 1997) Genetık bılgüerden ve ınsan genomun dan elde edüen ventabanlarından hareketle osteporoz hastalıgında rolu oldugu saptanan cathepsın K proteınını ınhıbe edecek yenı ılaçlann keşfı çalışmalan da başlamıştır Cathepsın K proteınının etkısını bloke edecek yenı molekullerın bulunması ozellıkle kadınlar da menopoz sonrası sıklıkla rastlanılan oste oporoz hastalıgına bır çozum olacaktır Artık gelecekte genom temellı üaç ta sanm çalışmalan yenı ılaçlann keşfinde on derlık edecektır Kanserde ımmınolojık has tahklarda dıabette ve dıger bu çok hastalıklarda genlerden hareketle ılgılı proteın yapıla rının saptanması ve bunlan ınhıbe edecek ye nı ılaçlann bulunması çalışmalan agırlık ka zanacaktır 1 ilaç metabolıze eden enzımlerdekı geneük polımorfizm 2 Çevresel faktorler veya çeşıtlı üaçlann bır arada alınmalan üe gelışebüen ınduksıyon veya ınhıbısyon 3. Hastanın fizyolojık dunımu 4. Hastalıgın durumu obnakbn 4 Ventabanı kullanımı *5 Molekuler bılgının doğru yonlendmlerek yontem seçımınde rasyonel karar venbılme Geneük polımorfizm sonucu yapüan tedavının başansızlıga ugraması veya oluşabüecek yan etküerı onlemek amacıyla üa yol onenlmekte 1) Buyuk hız kazanan genetık alanmdakı üerlemelenn getırdıgı bügı sayesınde bıreysel üaç dozunun uy gulanabümesı 2) Farmasoük endustrıde ve unıversıte araştırmalannda üaç tasarım aşamasında yapüabüecek degışıklıkler Insan Genom Projesı gıbı projelerden gelen bügıler ve gehşmış geneük analız meTfORİKBİLGlm todlan farmasoük alanda kullanümaya başlan dı Daç endustnsının buyuk bır çogunlugu bır 1 İlaç tasanmı yapan arastınanın daha oncekı çalışmalan üacın gelışünlmesınde klınık aşamada aday 2 Bıyobjik etkıdensorumlu reseptor üacın farmakolojık ozellıklen ve ortaya çıkması yapısının ırdelenmesı olası yan etküerı hakkında daha fazla bügı 3 Cenetık enformasyonun kullanım edınmeye çalışmaktadır Turk toplumununda geneük çeşıtlıhk (var yasyonlar polımorfizmler mutasyonlar vb) üe fenoüp çeşıtlüık (hastalık yatkınlıgı bıyolo jüc patojenlerle üaç ve toksınlere duyarlüık vb) arasmdakı üışkılen belırlemeyı hedefleyen araştirmalann yapüması yenı üaçlann keşfinde onderük edecektır Turkıyede bı lınçlı ve rasyonel bır üaç tasarlanmasına yonekk olarak Ulusal Saghk Enstırusunun kurul ması gerekmektedır ABD'dekı NIH (Naüonal Insütude of Health) benzen bır kunımsallaş manın ve Daç muhendıshgıne yonelık teknolojı gelışürme çalışmalannın başlaülması üe Turk büım ınsanlannın yenı üaçlann keşfine yonelık çalışmalan deger kazanacakür 1) Prof Dr Eczacüü< Fakultesı Farmasoük Kımya Anabüım Dalı ferdemlSjphannacy ankara. edu.ü~) 2) Doç Dr Tbksıkolojı Anabüım Dalı fsuzen(3!phannacy ankara edu tr) Ankara Unıversıtesı Ankara Rasyonel İlaç Tasarımında genellıkle en çok rastlanılan durumdur Blyolo/ık aktıvıtesı bılınen molekuler koleksıyondan hareketle 3 boyutlu (3B) farmakolor hıpotezlerı gelıstınlebılmesmın yanı sıra, çeşıtlı yapıaktmte yontemlenyle reseptor uzerınde affınıte gosterebı lecek molekullerın tasarlanması yapılabılmektedır Burada 3B ven tabanlannın devreye sokulmasıyla tasarlanan molekullenn reseptore uyumu belırlı toleranslarla tahmın edılebılmektedır .^. BİLİNEN RESEPTOR ve BİLİNMEYEN LİCAND YAPISI Oncelıkle arastırıa reseptor yapısı hakkında bılgı edınmek duru muyla karsı kaqıyodır Çunku, reseptorun aktıfy oresıyle etkılesecek lıgand konusunda belırsızlık vardır Burada arastırıa da novo tek nıklennı kullanmak suretıyle yenı lıgantlan tahmın yoluna gıdebılır Genıs ventabanlannın 3B tanıması reseptorun spesıfık yorelerıyle etkılesecek kuçuk molekul fragmanlannın belırlenmesını sağlayabı, lır Bu fragmanlann boyutu ve geometnk y apısı, ıskelet molekullenn sekıllenmesını sağlamaktadır BİLİNMEYEN RESEPTOR ve LİCAND YAPISI Cunumuz ven ulasımında yenı keşfedılen bır hastalıktan sorumlu yenı bır reseptor hıpotezı açıklandığında, kombinatoryal kımya yak lasımları genellıkle olumlu yaklaşımlar sağlamaktadır Dığer aktıf lı gantlann yapılan hakkında bazı bılgıler soz konusu ıse, "ClusterAnalızlen" ve "2B/3B Benzeriık Arama" teknıklen kullanmak suretıylepotent ve oncu molekuller tahmın edılebılmektedır Bu yontemler, benzerı yapılan ya da benzen ozellıklen tasıyon molekullerın, benzer bıyolojik aktıvıte gosterebtleceklerı savmdan destek almaktadır Bu yaklasımın modifıkasyonu, "Farklılıkların Değerlendınlmesı" ola rak bılınır kı, bırbınnden farklı yapıdakı molekullerın benzer olma yan ozellıklennın kombinatoryal kımya teknıklen kullanarak, bırbınnden ayırdedılebılmesı yaklasımmı ıçerır İLAÇ OLMAYA ADAY MOLEKULLERIN SEÇİLMESİ TASARLANAN LİCAND MOLEKULLER 1 Molekuler grafik J'dockıng" ve sımalasyon çalışmalan 2 Konlormasyonel çaltsmalar i TASARLANAN MOLEKULLERIN SENTEZ ÇAUŞMALARI X BİYOLOJİK OfK AKTİVİTE ÇAUŞMALARI KAYNAKLAR 1 SONUÇLARIN DEĞERLENDİRİLMESİ 1 Lıgand molekullerının fızıkokımyasal ozellıklennın saptanması 2 X Ism knstallografısı çalışmalan 3 ReseptorLıgand kompleksınm Nukleer Manyetık Rezonans (NMR) ıle konlormasyon çalışmalan A Yapı aktıvıte çalışmalan \KLİNİK ÇALIŞMALAR] l 'ekıl1 Yenı bır ılacı kesfıne yonelık basıt tasarım 1 Propa C Modem technologıes for the dıscoveı y of new pharma< pııtıt ılt The VVorld Bıoıech Repori USA vol 2 Onhne Publıcalıons New York 1985 2. Gund P Andose JD Rhode3jB Smıth GM Three Dımentıonal molecular modellıng studıes and drug dosıgn Scıence ?08 1425 1431 1980 3. Bâlanl LP Gex Fabry M. Modellıng duı ınq drug development Eıır J Pharmaceuııcs and Bıopharma ceudcs 50 13 26 200 i CoUms re Halrınos A Joıdan F eı al New goab for the US human genorne project 1998 2003 bcıence 282 682 689 1997 S. telloıı MJ Survıval of the fıttest m drug desıgn One of the coınerstone!. ıs the use of genetıc algorıthms ın produc ıng new molecules Mo dertı Drug Dıacovery 3 49 54 2000 6 Globus A et al Autom ıtıc molecular desıgn usıng evolutıonary techraqu es Naııoteclınology 10 290 299 1949 T. VVatlana H Cor ner D et a) Mutatıons ın the cardıac gene foı carcüac myo sın bmdıng proteın C gene on chromcaome 11 cauae famılı ar hypenrophıc cardıomyopathy Nat Genel II 434 43/ 199b 8 Fenarı P Bıanchı G The genomıcs of cardıovas cula dısordets Drugs 59 1025 1042 ?0QO 9 Wblf CR Smıth G Pharmacogenetıcs Brıtısh Medıcal Bulletın 5b 366 386 1999 10 Ingelman Sundberg M Oscarson M McLellan RA Potymorphıc human cythocrome P450 enzy nıes an oppurtunıty for ındmdualızed drug treatment Trends Pharmacol Scı 20 342 349 1999 749/19