Katalog

DBDBİDH Genleri etkileyen ilaç üretimine doğru Hücresel proteinlerin çeşitli hastalıklarda rolleri olduğu anlaşıldıktan sonra, ilaç sanayii yeni hedefler saptadı; gen düzeyinde ilaç tasarımı teknolojisi gelişti... Erdem Büyükbingöl * " Sinan Süzen 2 sit bır duzeyde anlatümaya çalışürruştır Bu organızasyonun temel taşlanndan bın reseptor olarak nıtelendırdıgımız proteınlerdır Eger yapısı bıkıen bır reseptor soz konusu ıse, bu protein yapısının kartezyen koordınatlannı çeşıth kaynaklardan elde edebılınz Omegın, ABDtie bulunan Brookhaven Protein Data Bankası ya da Ingılteredekı Cambndge Crystallograpy Merkezı, bıze reseptor yapılannı bılgısayarda 3B olarak goruntuleme olanagı sunmaktadırlar Bır reseptorun goruntulenmesı, herşeyden once mutlak saflıktakı protein yapısının bır knstal halınde elde edılmesıne bağlıdır Daha sonra XIşın knstalaografisı yardımıyla protein yapısı çozumlenebümektedır Nukleer Manyeük Resonans (NMR) teknıklen ıse yıne proteınlenn yapısı ve ozellıkle konformasyonu konusunda, üerı duzey bılgüerı vermesı açısından da onemlı bır teknıkür küı, yanı toksisıte açısından mınımıze edilmış, spesıfik etkıye sahıp yera üaçları keşfetmekür Genleri etkileyen ilaçlar Bılımsel çalışmalar, yera hücresel proteınlenn çeşıtü hastalıklarda rollen oldugunu gostenyor, bu da, yenı hedeuerın varlıgının saptanmasına yol açıyor Genetk muhendıslıgm ışın ıçıne gırmesıyle gen duzeyınde üaç tasanmı teknolojısıyle karşılaşmaktayız Artık tasanm, genlere etkı eden üaçlann tasarlanması duzeyıne erışmıştır Büındıgı gıbı genlenn bır gorevı de protein bıyosentezıdır Artk büıyoruz b , ınsan genom projesıyle belırgınleşmış bır gen harıtamız vardır Insan DNA'sında yeı alan 3 müyar avanndakı baz çıftının (GuanınCytosın= GC, ve AdenıneTymıne^AT) dızüımı ıçınde bulunan 40 bın cıvanndah genın ıslevlennı yonlendırmek, her ne kadar kolay olmasa da artık üaç tasanmında genomıks olarak adlandırdıgımız ve genlenn hastalıklardakı hedef proteınlere yonlendınlmesıra saglayacak yenı üaç molekullennın tasanmı aşamasına gelındı Buna hsacası üaç muhendıslıgı adı vermemız gerekmektedır G eçen bır kaç yüda genetk alandakı hızlı gelışmeler, gerek unıversıtelerdekı ve gerekse ilaç endustnsındekı araştrmacüann yera ılaçlann gebstrümesındekı ba kış açüannı degıştırdı Genetk, artık gıderek klasık kahplanndan anndınlmakta olan ilaç tasanmırun ve buna baglı olarak yenı ılaçlann keşfinın bır oncusu olma yolunda farmasotk ve medısınal kımyacüara yol gosteren onderlık eden bır bılım dalı halıne geldı Bılryoruz kı, yenı bır ılacın keşfi, mılyonlarca Amenkan dolanna malolan ve tasanmından, sentezınden sagkk hızmehne gınnceye kadar 510 yıllık bır zamana gereksınım gosteren bır sureç olarak karşımıza çıkıyor Bügısayarlann ilaç gekştrReseptor denüınce akhmıza, protein yapısında makromede kullanılması, olaya daha rasyonel yaklaşmayı saglamakla bırhkte, ınsan aklının otesınde "şımdüık kaydıyla" Gen muhendıshğının ve bıyoteknolojının ilaç tafazlaca bır yorumlama getırısı bulunmamaktadır sanmında kullanılması, 21 Yuzyüın onemlı konulannArdşürmacılann ilaç molekullenyle ınsan orga ..rt" * " mollkillltfl dan bırısı olacakür ve henuz başlangıcını yaşadıgımız nızrnasının arasında kurulan baglanülan daha ıyı algıbu yuzyüda bıyoteknolojık gelışımın, bu yuzyüın solamasında BılgısayarKullanımlıIlaç'Iasanmının (BKTT) nunda ne olçude yonlenecegını algüama gucumuzun yarannın çok buyuk oldugunu soyleyebılınz MolekuII şu ankı hayal edebüme yetenegımızle sınırlı oldugu, * ler dınamıgın hesaplanması ve ilaç molekullennın eth farkedebdıyoruz yorelenyle (reseptorler) etküeşımlennın gorsel olarak En ölümcül hastalıkları tedavi sunulması, ınsan hayal gucunun somut ortamlarda resmedılmesını saglamaktadır Bu da, ilaç tasanmında çagündemde lışan araştıncüara buyuk kolaylıklar sağlarnaktadır Ilaçlann genler uzenndeta etkılen, ele alınan geAncak, bu somut goruntulen algüayan ve bunlan nın hangı proteının sentezını kodladıgına bagh olarak fekll 2. İlaf tasanmında genomlksln yeri. Cenkre yöneilk İlaç tasarlanması yanl sanal ortamdan gerçek ortama taşıyan yıne ınsan bey duşunulmek zorundadır Oncelüde, kromozomlaıdakı genomUailof hedef Oçgenlnde fefitll basamaklar yer alıyor. (Beeley, Lf., Ducknıdır ve bu beyının hayal etme gucunun ve de geıuşlıgı worth, D.M., "The Impact of genomks on drug deslgn", Drug Dlscovery Today, genlenn ıslevlennın kesın olarak behrlenmesı gereknm, onemı son derece buyuktur Dolayısıyla, bılgısayar 1, 474 480, 1996). mektedır Bugun bu amaca yonelık olarak oluşturulan lar ilaç tasanmında bır amaç olarak degıl bır araç olagen bankalannda hastalıklara aıt gen bılgılenne kısıtlı da olsa molekuller gelır Bır hastalıgın ortaya çıkmasmda ya da tedavı rak karşımıza çıkmaktadır ulaşüabümektedır Ornegm, kardıyovaskuler hastalıklann edüebılmesınde reseptorler ilaç molekulunun eüa yorelennı Genetık enformasyonun kullanılması, yenı ılaçlann keş(KVH) genetk duzenleme ıle çevresel faktorlenn bırbırlenyle oluşturur ve bu etkı yorelen, hastalıklann ılaçla tedavısınde finde yenı bır boyut olarak gorulmektedır Genomık uygula etkıleşmesınden kaynaklandıgını, soyleyebüınz hücresel hedeüer olarak karşımıza çıkar Basıt olarak, reseptor malar, hucre ıçınde yenı protein hedeflennın behrlenmesını Gunumuzde, kalıtsal olarak geçen nonateroskleroük karproteınlennı ıkı ana grupta toplayabüınz Bunlar hucre sıtopsaglamaktadır dıyovaskuler hastalıklann (hıpertrofik ve dılate kardıyomıyopatlazması ıçınde yer alan proteınler ve hucre membranına yapışGeleneksel ilaç tasanmında, araşürmacılar hedef olarak ler uzunGT sendromu ve esanayel hıpertansıyon) genetk dumış halde bulunan proteınlerdır Ûana durumda, ılaçlann hucseçtıklen behrh bır hastalığa yonelık olarak molekuler verıta zeydekı molekuler temeh, bır olçude anlaşümıs bulunmakladır re ıçıne gırme zorunluluklan yoktur ve bu durumda ılaçlar rebanlanndan yaıaılanır ve yenı molekullerın sentezlerı yapüır Büındıgı gıbi KVH, dunyada 1 derecede olume neden septorun hucredışı uzanosına baglanarak ıntraselluler reaksıBu sentez aşaması, genellıkle oldukça zahmetk olmakta ve kaolan bır hastalık toplulugudur ve gıderek de, Dunya populasyoyonlan hucre dışından kontrol edebıhrler. nşık kımyasdl reaksıyonlann defalarca denenmesı, degıştrü nunu artan bır oranda etküemektedır KVH, genel olarak 2 katemesı ve optımum sentez yontemlennın oturtulmasına kadar geKilit anahtar ilişkisi tam uymalı gon ıçınde ele alınıyor, bunlar, aterosklerotk ve nonateroskleçen uzun bır surecını ıçermektedır Tasarlanan ilaç molekulurotk sendromlardır Bu kategonler ıçensınde ateroma esansiBır ılacın tedavı degerının belırlenmesınde onemlı \onnun sentezının yapılması, o molekulun bıyolojık sıstemde nasü y*l hip«rtuulyon, miyokaıd •nfaksiyonu, konjestif kalp terlerden bır tanesı, o ılacın spesıfitesıdır Dacın uzyolojik'etkıbır etka gosterecegının behrlenmesı koşuluna bağh oldugunfetersizllğl v» kardiyak urttmileı gelmektedır kı genel olası ne olçude behrgınhk kazanmıssa, o olçude spesıfitesınm kedan, bıyokımyasal, farmakolojık ve toksıkolojık etkı ardştırmala rak bunlar 2 faktorun yanı genetk yapırun ve çevresel yaşam sınhgınden soz edılebılır Tıbbı kımya kavramı ıçınde, eğer bır nrun bılınçlı bır araştırma grubu üe ortak yurutulmesı gereksıtarzının, kombınasyonu sonucunda, olmaktadır Bakten ve vıral hgand, reseptore spesıfîk olarak baglanıyorsa, ılacın ıstenmenırru duyulmaktadır yen yan etküennın nıınımıze edılebılmesı (> 1 1 L i J L A J. Şekillde sıstem ampırık olarak gosterılmıstır Tasarlanan ve sentezlenen bınlerce molekulden yalnızca bır tanesının ilaç olabüme şansına sahıp oldugu duşunulurse, bu üacın patentıne sahıp olan şırketın, bılınçlı ılaçtasanm uygulamasıyle o zamana kadar yapmış oldugu harcamalarda ne kadar haklı oldugu, anlaşüır Yöntemler sayısız Yenı bu ılacın keşfi ıçın başvurulan yöntemler o kadar çok çeşıthlık kâzanmıştır ve bırbırının ıçınde, bırbırlerının uzantısı olarak yer almaktadırlar kı, bu yontemlerın kesm sınıflandırılması ve hatta sınırlandırüması mumkun degüdır Bugun, 2boyutlu 3boyutlu ve hatta 4 boyutlu yontemlerle molekulle rm bırbırlenyle etkdeşımlen açıklanmaya çalışılıyor Sıberneügın 5 boyut oldugunu duşunursek, karşımıza çıkan onemlı bır noktanın organıze olabüme yetısınde odaklandıgını gorebümekteyız Haç tasanmında kullandıgınız yöntemler ne olursa olsun yetennce organıze olamadıgınız durumlarda, başan şansınız son derece duşuktur Aşagıdakı şemada bu organızasyon ba749/H» saglanabümektedır Yuzyıl kadar once Fisher ve Ehzlich, hgandreseptor ılışkısıni anahtarkilit ilifkisine benzetmışlerdı Eger ilaç reseptore tam olarak uyum sagiayabılıyorsa bu mekanızma bır anahtann küıdı açması ışlemıne benzetüır, yetennce bır uyum yoksa, çeşıth zorlamalar gundeme gekr ve kılıt yanı reseptor açılamaz ve opümal fızyolojık eüa ortaya çıkamaz ilaç molekulunun bıyo lojık ortamda hedef pıoteın (reseptor) de yeterınce etkıleşememesı, bu molekulun dıger protein yapılarıyla etkıleşmesını olası kümakta ve ıstenmeyen yan etküerın meydana gelmesı üe bıyokımyasal/fızyolojık ışlevlerın bozulmasına neden olmaktadır Üaç tasanmı üe ugraşan tıbbı kımyacılarınbaşbcaamaçlannddiıbuı lıgandmole kulun reseptore tam olarak uyum sagiamasıru gerçekleştırmek ve boylece optımal et Reıeptör llgand bağlantumı görmekteylz. Blrind resimdekl ıan renkte reseptör yöreilndekl kavneler göriilmekte, Iklncl reslmdt Ise aynı protelnln kıvnlma modellnl görUlmektedlr. Protein iskeletl mavl renkle gösterlHrken llgand mor renkle gösterilmlftlr.