Katalog

TIP ARAİ Kanserin sır dolu dünyasına giı Kansere karşı savaşta başarısız geçen yıllardan sonra, son dönemlerde nihayet inanılmaz blr devrlm gerçekleşti Araştırmacılar, kolon kanseri örneğinden yola çıkarak, kanserin genetik yapıda yol açtığı degişimi ortaya çıkardılar. Büyük sırlar saklayan kapıdan içeri sonunda girildi. üçük blr çocukken habriıyorum da," diyor Bert Vogelstein küçük ofisindeki koltuğunda otururken, "altmiflarda blrl kansere yakalanırsa, Insanlar bunun hakkında konuşmazlardı. Bu blr tabuydu. Eğer o Isml söylerseniz siz de yakalanabilirdinlz." Artık kanserin o karanlık çağları geride kaldı Bugün kanser o denli gizli bir hastalık degil Ancak hala en trajik ve en korkulan illetlerden biri ve kısa bir süre öncesine kadar çok az anlaşılmış bir hastalık. Oluşmasında sigara tiryakiliği, kötü beslenme alışkanlıkları ve olumsuz çevre şartları gibi yan etkilerin katkısı biliniyor ama sağlıklı bir hücrenin nasıl dehşet saçan kötü huylu bir tümöre donüştüğü.vjzun yıllar boyunca herkes için sır olarak kaldı. Sadece yakın geçmişte araştırmacılar kanserin temelini oluşturan mekanizmaları farketmeye, hastalığın köklerinin genlerimize dek uzandığını görmeye başladılar. U na başladığında, kanser ile genler arasındaki bağlantıya ait bilgiler henüz tazeydl Çeşitli hayvan kanserlerinin temelinde "onkogen" adı verilen düzensiz genler bulunmuştu. Bunlar, normal genler iken çeşıtli yollarla mutasyona (değişime) uğramış genlerdi. Hücrelerin kontrol dışı büyümelerine yol açıyorlardı. Bu kontrolsüz ve hızlı büyüme sonucunda ortaya kaotik (düzensiz) yapıları olan tumörler çıkıyordu. Vogelstein'ın merak ettiği, insan tumörlerinın temelinde onkogenlerin olup olmadığıydı. Eğer temelde onkogenler varsa, hücrelerin dizginlenemeyen büyümelerini nasıl başlatıyorlardı? Nasıl bir yol izlenmeli? Karşısına çıkan ilk sorun, araştırmada izlenecek yolun belirlenmesiydi. Bellı bir mutasyon için insan genomunu taramak çok zordu. Düşünün her yıl hücremizin içinde, helezonik şekilde sıkıca sarılmış DNA ile dolu 23 çift kromozom bulunuyor Kolon kanseri artık belli (DNA sarılı değilken uzunluğu 180 cm.'yi bulur.) Küçük bir zincire benzeyen ve neMoleküler biyolog Vogelstein kansere redeyse görülemeyen bu DNA üzerinde karşı bu yeni hareketin önde gelen isimle100 000 ila 200 000 gen yer alıyor Bu genrinden. Vogelstein ve arkadaşları Johns ler nükleotid adı verilen çok daha küçük Hopkins Onkoloji Merkezi'nde yürüttükleri yapı taşlarından oluşuyorlar. uzun araştırmaları sonucunda, Ameri"Yaptğımız, samanlıkta Iğne aramaya ka'da yaygın ve öldürücü kanserlerden bibsnzlyordu, " diyor Vogelstein, "genlerimlri olan kolon (kalın bağırsak) kanserinin zl oluşturan milyarlarca nükleotid var. Oysebeplerini ortaya çıkardılar. Böylece sa her kanserde ancak blr avuç mutasyonhastalığın başlangıcı önceden belirlenebilu nükleotid bulunur." lecek. Dahası araştırma ekibı, hastahğı laHerşeye rağmen araştırmacılar, kolon boratuar şartlarında gen tedavisi ile yenkanserini hedef alarak çalışmalara başlameyi başardı Artık bu tedaviyi insanlar dılar. üzerinde gerçekleştirmek için çalışıyorlar. Dokuz yıl önce Vogelstein araştırmalarıVogelstein gençliğin verdiği gayretle hayvan kanserlerinde mutasyona uğramış genleri alıyor ve insan tümörlerlnden elde ettiği DNA parçalarıyla karşılaştırıyor; burada benzer değişikliğe uğramış genleri bulmaya çalışıyordu. Ama bu, daha çok tesadüfi bir yaklaşımdı. Uzun DNA şeridinde nereye bakacağını bilmediğinden, rasgele DNA parçalarını inceliyordu. Bu yöntem başarısız oldu. Daha sonra Vogelstein onkogenleri karanlıkta el yordamıyla aramak yerine, onların kendilerini göstermelerini sağlamayı denedi. Bu kez, kolon tümörlerinden çıkardığı DNA'yı laboratuvar tüplerinde büyüyen normal hücrelere aktardı Eğer hücreler kanserli hale gellrse, bu, onkogenlerin DNA'da gizlenip hücreleri büyümeye tahrik ettiklerini gösterecekti. Benzer deneyler birkaç laboratuar tarafından mesane kanserinde rol oynayan HJohns Hopkins'depenceresiz bir laboratuvarda çalıçan ras adlı onkogenin çalışması inBert Vegelstein, tümörlere bir dizi genetik değişimin ne celenerek yapılmıştı. Vogelstein den olduğunu ortaya koydu. aynı başarıyı kolon kanserine Kolon kanserine giden yol: (1) Kromozom S'de bir tümör oatkılayıcı gen saf dışı kalıyor. Bağ zom 18'deki bir basktlayıcı gen islevini ytUrtyor ve polip arbk tümör hallne geliyor. (4) Kromo tekrarlamayı umuyordu. Ama yine başaramadılar. Kanser tümörlerinden alınan DNA'nın eklenmesine rağmen hücreler normal kaldılar. Belkı kolon kanseriyle ilgili hiç bir onkogen yoktu. Belki de doğru şekilde aranmadıkları için bulunamıyorlardı. Vogelstein'a göre sorun, tömürden alınan DNA'dan kaynaklanıyordu. Çünkü DNA, tümor hücresınden alınmamışolabilirdı Vogelstein, "tumörler sadece tümör hücrelerinden oluşmaz," diye açıklıyor "Tumörler, tümör hücrelerlnln, normal kan hücrelerlnln, bağışıklık sisteml hücrelerlnln, bağdokusu hücrelerlnln vb. hücrelerin blr kanşımıdır. Eğer gen mutasyonlannı bulacakaak, tümör hücrelerlni diğer hücrelerden ayırarak Incelemek zorundaydık." sayede, Johns Hopkins doktorlarının da yardımıyla, Vogelstein, hastalığın 30 yıllık omrünun farklı safhalarında parçalar elde etti Böylece hastalığın kuçuk, selım (zararsız) bir polipten, geniş, habis (kötü huylu) bir tümöre doğru nasıl ilerlediğini adım adım inceleme imkanı buldu. Artık gen mutasyonunun başlangıç aşaması saptanacak ve bunun hücrenin davranışlarını nasıl değiştirdiğı ızlenebilecekti Ras uzerındeki gözlemlerini cerrahi kayıtlardaki bilgılerle birleştirdiğinde Vogelstein, çok ilginç bir şey keşfetti Gen mutasyonu ilk olara, ne yeni oluşan genç poliplerde ne de olgunlaşmış yaşlı tumörlerde ortaya çıkıyordu. Neredeyse istisnasız bir şekilde, gen mutasyonu, tumör gelişiminin tam ortasındaki safhada başlıyordu. "Ras mutasyonunun hikayenin sonu olmadığı açıkça göruluyordu," diyor Vogelstein. " Hastalığı başlatan ve llerlemeslnl sağlayan, daha önce oluşmus başka genetik deglsikliklerde olmalıydı. Ama neydl bunlar?" Sal tümör hücrelerf 1985'te Vogelstein ve ekibi, itina ile tümör hücrelerini birer birer normal komşularında ayırmaya başladı. Uzun ve zahmetlı çalışmalannın sonunda, 1986 başında, yeterli sayıda saf tümör hücresi elde ettiler Geliştirilen yeni yöntemlerle bu hücrelerden elde edilen DNA'larda onkogenler arandı. Sonunda bir onkogenin tümör DNA'sında oldukça sık olarak bulunduğu ortaya çıktı. Bunlar mesane kanserinde rastlananlara çok benzeyen ras genleriydi. Vogelstein'in incelediği kolon tümörlerinin yarısından fazlası, kromozom 12'deki ras mutasyonundanetkilenmişti. Dört yıl süren yanlış başlangıçlardan sonra, Vogelstein sonunda kolon kanserinde mutasyona uğramış bir genin etkisi olduğunu ispatlamıştı Ama bu nasıl bir etkiydi? Kolon, kolay erişilen ve sık sık tıbbi müdahaleye maruz kalan bir organdı. Bu Baskılayıcı genler Vogelstein, baştan beri izlediği önsezisiyle hareket etmeye karar verdi. Değişikliklerin sebebi belki de onkogene bağlı bir baskılayıcı (suppressor) gendi. 1986da Vogelstein onları ilk aramaya başladığında, baskılayıcı genlerin varlığı henüz bir varsayımdan ibaretti Yıllar önce, nadir rastlanan bir çocuk kanseri olan retinoblastoma ile ilgili çarpıcı bir özellik keşfedılmışti. Bu kanserden alınan hucre örneklerinde nedense, ısrarla eksık ya da hasar görmüş kromozom parçalarına rastlanıyordu Bu durumu genetikçi Alfred Knudson, şu teorisiyle açıklıyordu. Belki retinoblastoma, gen fonksiyonlarının ek 2528