Katalog

MOLEKÜLER BİYOLOJİ Kanseri bastıran gen keşfedildi Bazı kanser türlerinde, kanseri engelleyen genlerin etkinliklerini yitirdikleri anlaşıldı. özet çeviri: Dr. S. Aral anser kelımesı hıçbırımıze yabancı bır lerım değıldır Herhangı bır organda, herhangı bır tıp hucreyı etkı'eyıp çeşıtlı amansız hastalıklara yol açtığını bılırız Geçen yuzyılın ortalarında, Alman Anatomı Okulu'ndan Remak'ın açıkça formulunu ortaya koyduğu gıbı bırbırlerı ıle hıçbır patolojık ılışkısı olmayan hastalıklar, orneğın, bır tur kan kanseri (Leucemıe Myeloıde Aıgue) ıle bır akclğer kanseri arasındakı tek ortak payda aynı biyolojik ozelllkleri paylaşmalarıdır Kanser hucrelerı normal vucut hucrelerınden turemış olup hucrenın, bölunmeçoğalma ışlevlerını kontrol eden sınyallere, cevap verme yetısını kaybettıklerı ıçın mutemadıyen bolunup, çoğalmaya maruz kalmış hucrelerdır Kanserler vucutta hoı'ieostazıyı sağlayan ayar mekanizmalarının bozulması sonucunda ortaya çıkarlar, veya onları bıraz ınsanbıçımcı (antropomorfık) olarak nıtelendırecek olursak kanser hucrelerin! iletişim bozukluklarından rahatsızlanmış hucreler olarak tanımlayabılırız Bu hucreler artık ayarlayıcı molekul sınyallerıne cevap veremez olmuşlardır K»nMT g«nl V*tfM ı ~^ , , <«mai Normal Intın K yenkınden ayırt etmek hıç şuphesız kı daha kolaydır Japonya'da Tsukuba şehrınde bulunan Riken Enstltüsü'nden Drs. Noda ve Sugimoto çevresınde toplanan bır grup araştırıcının unlu Amerıkan bılım dergısı Cell'de yayımladıkları son araştırma sonuçlarına bakılacak olursa, bu bılım adamları, once bastırıcı bır genı keşfettıkten sonra bunun proteın urununu buldular ve bu urunun, daha once keşfedılmış, "ras" turu etkınleştırıcı genlerin urunlerı ıle ortak özellıklerı olmasına rağmen, hucre bolunmesı faalıyetı uzerıne negatıf kontrol yanı bastırıcı bır ozellığe sahıp olduğunu kanıtladılar Normst tıçan MMMJLI ANA vskttkr / '**+*^ fc ^ ^ * ı y r DNA« l«rtn k > n u > hoer«l*rın» butefttfifmaaı Eleme stratejisi Tumor hucrelerının vıtro (organızma dışında) kulture tabı tutulunca bırtakım karakterıstıklere sahıp olduğu gozlenır Bunların, özel bır morfolojıye sahıp olup yarıkatı bır kultur ortamında kolonıler halınde çoğaldıkları, bırbırlerı ıletemas ettıklerınde ıse bolunme faalıyetlerını durdurma ozellıklerını yıtırdıklerı gorulur M.Noda, 8283'te, bır retrovırus aracılığı ıle etkınleştırıcı bır kanser yapıcı gen olan, vKıras genını kulturdekı sıçan hucrelerıne bulaştırıp bunların daha sonra tekrar eskı normal hucre kımlığıne donuşebılırlığını olçtu Bu normal hucre durumuna donuşebılen hucrelere "revertan" adı verıldı Bunların daha yavaş bolunduklerı, morfolojılerının de normal hucrelerınınkının aynı oldukları gozlendı Işte butun ış bu revertan hucrelerin molekuier ve hucresel ozellıklerının ıncelenmesıne kalıyordu Pekı şımdı bu değışmış kanser hucrelerını "yalancınormal" hale getıren biyolojik olayı nasıl açıklamalı? Aslında, bu sıçan hucrelerıne bulaştırılan vras genı revertan hucrelerde de hâlâ varlığını surdurmektedır, bır varsa"ima gore revertan hucreler bır proteın sentezlemış olup vras genının ışlevını bastırmış Öyleyse bu proteının sentezlenmesı ıçın gereklı genetık kod hangı gende şıfrelıdır? Bu varsayımın geçerlılığını ıspat etmek ıçın de şöyle bır stratejı ızlenebılır Aslında bu bastırıcı rol oynayan gen normal ınsan hucrelerınde de bulunsa gerek, mesajcı RNA'larda proteın sentezı ıçın gereklı kodun şıfresını ıçerdıklerıne gore ış, normal ınsan hucrelerınden elde edılen tum RNA'ları toplayıp, bunları bırer bırer tumor hucrelerıne vermeye, daha sonra da bu hucrelerden hangılerının verılen RNA etkısı ıle revertan duruma dönuştuğunu not etmeye kalıyor Zıra, o zaman bu hucrelerde, verılen RNA ıle revertan duruma donuşebılırlılık arasında nedensonuç ılışkısı kurmuş olabılırız Gerçekte ızlenılen stratejı, once RNA'ları DNA kopyalarına çekıp, bu DNAc'lerı de taşıyıcı mını kromozomlara yerleştırdıkten sonra hucre ıçıne vermektır Pekı sonra bu varsaydığımız antıras genının faal oldüğu hucrelerı nasıl tanımalı? Bu yavaş bölunupçoğalan revertan hucrelerı dığerlerınden ayırt etmek ıçın Tsukuba'nın ekıbı klasik antıneoplastik kemo Ctkı yofc Etkiypk * \ Hofmal« donu» ,. "^ fL * ( M i t a hücn»l««n »«çtmı i f u K«nt«r hücr»l«n nt otdurüyor ln#«n ONAv fintn oriaya c>Mntma«ı Bu cevap verememe eksikliği nereden Ilerl gelmektedir? Son on beş yıl ıçerısınde ve özellıkle, 1975 yılında, Stehlın D.'nın kanser yapıcı normal hucre genlerını keşfetmesı ıle kanser hucrelerının karakterıstık ozellıklerının, bu hucrelerdekı kalıtım maddesının (DNA) kalıcı anormallıklerınden ılerı geldığı fıkrı kabul edıldı Oysa, bu anormallıklerın daha başka bırçok değışık genlerı de etkıledıklerı sonradan anlaşıldı Fakat henuz, kanser uzerıne çalışan bılım adamları fızyolojık özellıklerı değışınce kansere yol açan genlerin dökumunu ortaya çıkarma evresındeler 1 1 «MM "*""«•* wsn bsnk**»^^ ~ K«lıtımaal bll^t * n ' n okunnuMt Oenirt ve ^ ^ prrrtaın urununun tJinımı ^ " «•B*»*"'^^^ sSm Deneyı gerçekleştlrenler, fare hucrelerıne blr kanserlı gen yerleştırerek hucrelerı kanserlı yaptılar (A) Boyle bır gen nasıl duzelttlebılir? Araştırmacılar önce habercı RNA 'ları normal ınsan hucrelerınden ızole ettıler Sonra bunları DNA kopya olarak kopyaladılar (B) Bu DNA kopyalar kanserlı hucrelere yerleştırıldı (C) Bu aşamada, bazı hucrelerin normal blr görunuşe donduklen gözlendı (D) Sonra bu hucrelerin ıçerdığı ınsan DNA kopyaları alınarak incelendı Genın yapısının ıncelenmesı fare famılyası genlenna aıt olduğunu ortaya çıkardı (£) Bugünkü görüş tarafından, Aktıf bır araştırma donemınden sonra, proteın urunlerı, hucrelerin kanser hucrelerıne donuşmesıne yol açan, etkınleştırıcı (actıvateur) tıp genler ortaya çıkarıldı Gunumuzde ıse dıkkatler daha zıyade, proteın urunlerı, hucrenın kanser hucresıne donuşmesını bastıran (suppresseur) tıp bırtakım genler topluluğuna çekılmış bulunmaktadır Yetmışlı yıllarda, A.G.Knudson, daha sonrakı yıllarda da Boston'da bulunan Dana Farber Enstitusu'de çalışan Ruthsager "suppressor" genlerin varlığı hakkında bırtakım varsayımlar ortaya atılmıştı Fakat gerçekten ortaya çıkarılışları henuz ıkı yıl evvel başlamış olup bunlardan ıki tanesinin varlıkları somut olarak bırtakım kuçuk çocukluk goz, kemık, bobrek ve karacığer kanserlerınde ıspatlanmış ve rollerı de mutlak bır şekılde hazıran 1988'de VV.H.Lee'nın çalışma grubu tarafından gösterılmıştır Fakat, bu tur bastırıcı "suppressor" genlerı ortaya çıkarmakta gosterılen stratejı etkınleştırıcı "actıvateur' olankılere nazaran daha guç olsa gerek Nedenı de, pratık olarak, etkınleştırıcı (actıvateur) bır genın etkısı ile faal bır şekılde bolunen bır hucreyı, bastırıcı (suppressor) genın etkısı ıle bölunme bu kanseri bastırıcı terapı unsurlarından esınlenmış Kultur ortamına hızlı bölunupçogalan hucrelerı oldurucu maddeler katıp dığerlerını, yanı yavaş bolunupçoğalan revertan hucrelerı sağlam bırakmak mumkun Boylece revertan hucreler ıle zengınleştırılmış kultur ortamı elde etmek mumkun oldu 1988'de de bırbırınden ayrı yedı değışık revertan hucre soyunu ın vıtro çoğalttılar Boylece de revertan hucrelerin molekuier analızı de mumkun kılındı Bır sonrakı etaptakı hedef ıse 1988 yazındakı çalışmalarda elde edılen revertan sıçan hucrelerındekı ınsan DNAc'sını elde edıp tekrar ıncelemektı Bu da revertan hucrelerdekı taşıyıcı mını kromozomun DNA'nın kodunun sıçanınkınden değışık olması ve genetık harıka teknolojısının bu değışıklığı kaydedebılme yontemlerı ıle mumkun olur Bu ne ınsan ne sıçan DNA kodu taşıdığı ınsan DNAc'sını revertan sıçan hucrelerınden tekrar çekıp çıkarmakta bır nevı molekuier olta görevı gorur Fakat dığer bır varsayıma gore etkınleştırıcı vKıras genının kanser hucrelerınd6n kaybı da bu hucrelerin revertan olmasını sağlayabılır Önce bu varsayımı bertaraf etmek lazım, sonuçlara gore bu gen hucrelerdekı varlığını hâlâ surdurmektedır, bastırıcı ınsan DNAc'sı de bu hucrelerde varolup, onu hucreden çıkartıp vKıras genı ıle etkınleştırılmış kanser hucrelerıne veren Noda ve Sugımoto bu sonuncu hucrelerin normal hale dönuştuklerını gösterdtler Ve bu sonuca gore, bu ınsan DNAc'sı bır gene karşılık olup, Krev1, proteın urunune de Krev1 proteını adı verılmesı öngöruldu Pekı bu Krev1 proteını nedir? Bir sonrakı etapta hedef Krev1 genlnin ya 12 pısını, yanı, taşıdığı kalıtım bılgısını harfı harfıne okumaktı, bu kalıtım bılgısı okundu mu, kalıtım kodu yardımı ıle hangı proteıne karşılık geldığı anlaşılacaktı Sonuç bır haylı surprızlı oldu Bu Krev1 genı şımdıye kadar tanınan genlerin hıçbırıne benzememesıne rağmen, urunu olan Krev1 proteınının yapısı tanınan bırtakım Ras turu proteınlere benzedığı anlaşıldı Aslında Krev1 genı, Parıs'te A Tavıtıan'ın çalışma grubu (INSERM) tarafından, bırkaç ay önce sirke sineği hucrelerınde bulunmuştu, fakat o zaman bu genın neye yaradığı bılınmıyordu1 Insan Krev1 genı ıle sırke sıneğınınkı arasında hıçbır yapısal fark olmaması, Biyolo|lk Evrlm sırasında Doğal Ayıklama'nın baskısından kurtulduğu ve bu genın proteın urununun hucre hayatı ıçın onemlı rol oynadığı anlamına gelır Bu bastırıcı (suppressor) gen. Ras turunden olup bu turden genlerin tersıne ılk defa kanseri bastırdığı anlaşıldı Henuz hucreye nasıl etkı yaptığı bılınmıyor, fakat bırtakım varsayımlar ortaya atılıyor Bugun, ınsanda rastlanılan bırçok kanserın kökenındekı genlerin repertuarına gıttıkçe etkısı sondurulmuş bastırıcı genler de eklenmektedır Kanser uzmanlarının ılerı surduğu varsayımlardan bırı de, hucrelerden kromozom kaybı veya lokal söndurmelerın, hucre bolunmesı faalıyetlerınde negatıf kontrol gorevı olan bastırıcı genlerı etkılemesıdır Bu bastırıcı genlerden bırının hucreden kaybı. goz ve kemık kanserlerıne yol açmaktadır fşın ilgınç yanı da bu genın urunu olan proteının bu sefer kansere yol açan başka bır proteını ıstıkrarlı bır şekılde bağlayıp onu etkısız hale getirmesıdlr (La Racharcha, mart 89)