Katalog

G EN E T İ K TEDAVİ A R A Ş T I R M A KONGRE rın damar sertlığı oluşumunu başlattığı duşunuluyor) ya da pıhtılaşmayı onleyen maddelerı kodlayan genler duz kas hucrelerıne nakledılebılır ve boylece bu yararlı maddelerın sentezı arttırılabılır Öte yandan, organızmada oksıjen iki yüzü de keskin kılıç gıbıdır Hem canlı yaşamının temel maddesıdır Hem de canlılar ıçın çok zararlı oksijen serbest radikallerinin oluşumuna yol açar Oksıjen serbest radıkallerı damar ıçınde plak oluşumunda onemlı rolu olan toksık maddeler Hem hucre hasarına yol açarlar, hem de hucre çoğalmasını arttırırlar (5) Damar duz kas hucrelerıne bu radıkallerı etkısız kılma ozellığındekı superoksit dismutaz ve katalaz gıbı enzımlerın genlerı nakledılerek, oksıjen serbest radıkallennın zararları etkılerını savuşturmak olası gorunuyor Son zamanlarda uzerınde durulan damar duz kas hucrelerının çoğalmasını durdurabılecek bır başka yaklaşım ıse herpes simplex adlı vırusun timidin kinaz enzımını kodlayan genın naklı Bu gen damar duz kas hucrelerıne nakledıldığınde, eğer ortamda ganciclovir adlı ılaç da varsa, hucrelerde DNA sentezı duruyor Ganciclovir kımyasal yapı olarak DNA bazlarına benzeyen bır ılaç Tımıdın kınaz enzımı bu ılacı fosfatlıyor Fosfatlanan ganciclovir, yapı benzerlığı nedenıyle sentezlenmekte olan DNA zıncırıne gırdığınde DNA sentezını durduruyor (6,7) kuçuk DNA molekullerıdır Kendı başlarına bır 'anlam' ıfade etmezler, yanı bır proteın mesajı taşımazlar Eger hucre ıçırîe gırerlerse, tamamlayıcısı oldukları mRNA dızısıne bağlanarak, bu mRNA'dan proteın sentezlenmesını onlerler Antisense olıgonukleotıdlerın etkı mekanızması henuz bılınmıyor Ancak mRNA ıle çıft sarmal oluşturduğu bılınıyor (Şekıl 3) (10) Daha once damar sertlığı oluşumunda damar duz kas hucrelerının hızla çoğaldığını ve damar ıç duvarına doğru goçtuklerını, bu olayları bazı buyume faktorlerının ve sıtokın denılen maddelerın uyardığını belırtrnıştık Işte antisense olıgonukleotıdlerle bu maddelerın mRNA'ları bağlanarak sentezlerı onlenebılır (11,12) Hormon salgılayan tümörlerin tedavisi Hormon salgalayajı tumorlerın tedavısı bugune kadar cerrah'i gırışımle sağlanmaktaydı Ancak son 2025 yıldır bu tur tumorlerın tedavısınde ılaç kullanılması da gundeme gelmıştır Ilaç tedavısınde ıkı amaç arzulanmaktadır Bırıncısı tumorun salgıladığı aşırı mıktardakı hormonu baskı altına almak, yanı tumorun çalışmasını durdurmaktır Ikıncı amaç ıse tumoru kuçultmek ve mumkunse yok etmektır Hormon salgılanmasını baskı altına almak daha kolay gıbı gozukmektedır Şu sıralarda bu tur ılaçlar uzerınde yoğun araştırmalar yapılmaktadır Istanbul Tıp Fakultesı Iç Hastahkları Anabılım Dalı'na yatırılan bır hastada bu tur bır tedavıyı uyguladık Sonuçlar ılgı çekıcı oldu Hasta 42 yaşında bır erkektı Bır aydan berı devam eden ve hastanın gunluk yaşamını altust edecek kadar ağır ıshal şıkayetı vardı Ishal yapan nedenlerın sırayla araştırılması sonuç vermedı Bu sırada bılgısayarlı tomografı ıle yapılan karın ıncelmesınde ortaya çıkan yuz kızarması ve terleme şıkayetlerı de goz onune alınarak mıdebarsak sıstemınden kaynaklanan ve karacığere de yayılmış bulunan bır hormon salgılayan tumor tanısı konuldu Hastanın ishalı ve yuz kızaması nobetlerı bu tumorden salgalanan bazı hormonlara bağlı olarak gelışmekteydı Cerrahı gırışım Istanbul Tıp Faultesı Genel Cerrahı Anabılım Dalı'nda yapıldı Prof Dr Selçuk Özarmağan ve Op Dr Alp Bozbora karacığerın yaygın olarak tutulduğunu ancak tumorun esas odağının bulunamadığını bıldırdıler Bunun uzerıne de karacıgerdekı tumor kıtlesının harabedılmesı amacıyla karacığere gıden atardamarı bağladılar Tumor tedavısınde kan akımını azaltma yöntemı kullanılabılır Somatostatın vucutta doğal olarak bulunan bır hormondur Buyume hormonu başta olmak uzere bırçok hormonun salgılanmasını baskılar Bu ozellığı nedenıyle hormon salgalayan tumorlerın tedavısınde kullanılmaktadır Ancak kan dolaşımında kısa surede parçalanıp etkısız hale geldıgınden olumlu sonuç alınabılmesı, ılacın sureklı damar yoluyla verılmesını gerektırır Son dbnemlerde somatostatın analogları adını verdığımız yenı preparatlar gelıştırılmektedır Bu preparatlardan bırı olan "octreotıde" somatostatının tum etkılerını gostermekle bırllkte kan dolaşımında daha uzun sure parçalanmadan kalabılmektedır Yıne de "octreotıde"ın etkılı olabılmesı ıçın gunde en az ıkı kez ınjeksıyon yolu ıle verılmesı gerekmektedır Hastamızın gıderek artan şıkayetlerını goz önune alarak "octreotıde tedavısını uygulamaya karar verdık Tedavının ıkıncı gununde ıshal durdu Hastanın genel durumu gıderek duzeldı Kılo almaya başladı Çalışma yaşamına dondu Bu tedavı halen altı aydır devam edıyor Altıncı ayda bılgısayarlı tomografı ıle yenı bır ınceleme yaptığımızda pek de beklemedığımız bır sonuçla karşılaştık Karacıgerdekı metastazlar kaybolmuştu Noroendokrın tumorlerın tedavıslnde somatostatln analoglarından yararlanıldığını bılıyoruz Ancak bu tedavı çoğu kez hormon salgalanmasını durdurmakta, tumor kıtlesını etkılememektedır Bu hastada tumör dokusunda mevcut olan reseptorler yoluyla etkı eden "octreodıte" hem hormon salgılanmasını azaltarak hem de mevcut tumör kıtlesının küçulmesıne yol açarak lyıleşmeyı saglamıştır Tedavıye aldığımız olumlu cevap bu yonu ıle ılgınçtır Bu gozlemımız amelıyatla tam olarak çıkarılması mumkun olmayan noroendokrın tumorterın tedavısınde hekımtere ve hastalara yenı ufuklar açmaktadır (*) Prof. Dr.; Cerrahpaşa Tıp Fakültesl Scnav Molvalılcıı (*) Fizik Tedavi Kongresi'nden... Pr. Necdet Tuna 15 Ulusal Fızık Tedavı ve Rehabılıtasyon kongresı bu kez 2731 Mayıs 1995 tarıhlerı arasında Istanbul'da Askerı Muze Kultur Sıtesı'nde uluslararası olarak duzenlendı Turk Fızık Tedavı ve Rehabılıtasyon Derneğı'nın duzenledığı kongreye 150'sı yurtdışından olmak uzere yaklaşık 800 delege katıldı 60 Amerıkalı, Isveçlı, Israıllı, Belçıkalı, Italyan, Mısırlı, Ingılız, Alman tıp bılım adamının konuşmacı ve panelıst olarak katıldığı kongreye hekımlerımız 350 bildırıyle ağırlıklarını koydular Turk Fızık Tedavı ve Rehabılıtasyon Derneğı Başkanı Prof Dr Önder Kayhan ve ekıbının başarıyla duzenledıklerı kongreye Prof Dr Ender Berker başkanlık ettı Konferansta ağırlıklı olarak travmatlk beyın hasarları, seksolojı, ınme, serebral hareket bozuklukları ve serebral konvulsıyon, romatızmal hastalıklar, spor psıkolojısı, bel ağrıları ve osteoprozun rehabılıtasyonu tartışıldı Bunların yanı sıra, göruntuleme yontemlerı, romatoıd el rehabılıtasyonu, omurılık yaralanmaları konularında yedı sempozyumun yanı sıra, uç satelıt sempozyumunda konular Turk ve yabancı bılım adamlarınca tartışıldı On ıkı çalışma grubunda rehabılıtasyonu gerektıren hastalıklar gene Turk ve yabancı hekımlerce enıne boyuna ele alındı. Yabancı bılım adamlarıyla hekimlerımızın konulara yaklaşımı gerçekten bılımsel duzeydeydı Konferansın ağırtığını oluşturan ve merkezı sınır sıstemı yaralanmalarıyla hastalık sonucu oluşan hareket sıstemı yıkımlarının rehabılıtasyonunda, ozellıkle Isveçlı, Israıllı, Amerıkalı ve Japon bılım adamlarıyla bızım hekımlerımızın tartışması ılgıyle dınlenılecek konulardı Tartışmalardan edındığımız kanı, hekımlerımızın teorık bılgılerı açısından yabancı meslektaşlarından hıç de gerı kalmadıkları, ancak bu bırıkımlerını, ulkemızdekı tesıs ve sosyal kuruluşların yetersızlığı nedenıyle gunluk uygulamaya aktaramadıkları yonunde oldu Konferansın u ç u n c u gunu tesısin Marmara Odası'nda yalnız Turk hekımlerının katıldığı bır sempozyumda, ulkemızde adı olup da varlığı çok tartışmalı olan "Sportıf Rehabılıtasyon" konuşuldu Gonlumuz, konuşulanların ne zaman yaygınlaşabıleceğı özlemını de bır kez daha duydu 21 ılaç fırmasının desteğıyle gerçekleşen sosyal aktıvıteler de buyuk beğenı topladı Muzıkoterapı, mehteran, dans ve Turk Sanat Muzığı gosterılerı ozellıkle yabancıların buyuk ılgısını çektı Turk sanat muzığı konserının verıldığı Istek Vakfı'nın salonunda, cumartesı gecesı, kongre duzenleme kurulu bır kadırşınaslık gostererek meslekte 40 yılını d o l d u r m u ş fızıktedavı v e rehabılıtasyon uzmanlarına onur ve hazırladıkları kıtap ve yayınlarıyla Turk fızık tedavı ve rehabılıtasyonuna katkıda bulunan meslektaşlarına da bırer şukran plaketı verdı Anımsanmak ne kadar guzel bır şeydı Sonuç Gen tedavısı taşıdığı butun bu potansıyele rağmen gunumuzde klınık olarak rutın anlamda uygulanabılır değıl henuz Bazı sorunları aşmak gerekıyor Bılım adamlarını en çok duşunduren konulardan bırı yapılan genetık degışıklığın kalıcı Öyle hastalıklar var kı, hastaomur boyu yapılacak değışıklığe muhtaç Öte yandan gen tedavısının mutasyonları ve ımmun reaksıyonları artırma gıbı ıstenmeyen etkılerı olabılır Insanlarda rutın uygulamaya geçmeden once bu sorunların aşılması gerekıyor, kuşkusuz Yakın gelecekte, şımdılık deneysel kalan bu çalışmaların klınık uygulamalarına da geçılecek buyuk olasılıkla (*) Bıyokimya Uzmanı, Türklye Yüksek Ihtısas Hastanesı Bıyokimya Laboratuvan Kaynaklar 1. Yucel D Bıyoteknolojı devrımı ve yarattığı etık tartışmalar CBT 1994, sayı 401 2. NaberEG, Plautz G, Nabel GJ Sıtespecıfıc gene expressıon ın vıvo by drıct gene transfer ınfo the arterıal wall Scıence 1990, 249 12858 3. Nabel EG, Plautz G Boyce FM, Stanley JC, Nobel GJ Recombınant gene expressıon ın vıvo vvıthın endothelıal cells of the arterıal wall Scıence 1989 244 13424 4. Grossman M Raper SE Kozarsky K, Steın EA, Engelhardth JF, Muller DWM et al Lıverdırected gene therapy ın a patıent wıth famılıal hypercholesterolemıa Nature Genetcıs 1994, 6 33541 5. Marshall JJ, Wu KX Peterson TE, Treasure CB, Harrıson DG Speroxıde anıons, produced by regenerated endothelıum contrıbute to ımpaıred endothelıumdependent relaxatıons follovvıng ballon ınjury Cırculatıon 1993,88 (Suppl I) I467 6. Borrellı E Heyman R, Hsı M, Evans RM Targetıng of an ınducıble toxıc phenotype ın anımal cells Cell Bıol 1988, 85 75726 7. Bahar N Damar tıkanıklığına gen tedavısı (NYT'dan ozet) CBT 1995, sayı 410 8. Epsteın SE Sıegalı CB, Bıro S Fu YM FıtzGerald D, Pastan I Cytotoxıc effects of a recombınant chımerıc toxın on rapıdly prolıferatıng and agıng vascular smooth muscle cells , Cırculatıon 1991, 84 77887 9. Takeshıta S, Zheng LP, Asahara T, Reıssen R, Brogı E, Ferrara N, et al In vıvo evıdence of enhan ced angıogenesıs follovvıng dırect arterıal gene transfer of the plasmıd encodıng vacscular endothelıal growth factor Cırculatıon 1993, 88 (Suppl I) 4476 10. Steın CA, Cohen JS Olıgodeoxynucleotıdes asınhıbıtors of gene expressıon a revıevv Cancer Res 1988, 48 265968 11. Epsteın SE, Speır E, Fınkel T Do antisense approaches to the problem of restenosıs make sense? Cırculatıon 1993, 88 13513 12. Sımons M, Edelman E, Rosenberg R Inhıbıtıon of neoıntımal formatıon by antıPCNA olıgonucleotıdes ın a rat model of arterıal ınjury Cırculatıon 1993, 88 (Suppl I) 1 368 Hücrenin ölümüne yol açıyor. Damar duz kbslarındakı çoğalmanın bakterı toksınlerı ıle de onlenebıleceğı belırtılıyor Bazı bakterı toksınlerı, orneğın Pseudomonas adlı bakterının eksotoksini bu amaçla kullanılmış Bu toksın, dıfterı ve kolera toksınlerı gıbı, hucre ıçın gereklı proteınlenn sentezını önluyor ve hucrenın olumune yol açıyor Toksının etkısını yalnızca çoğaltmakta olan duz kas hucrelerınde gostermesı ıçın şoyle bır yol ^ J^Unulmuş Çoğalmakta olan duz kas hucrelerının yuzeylerınde dığer duz kas hucrelerınden farklı olarak bazı buyume faktorlerı ıçın çok daha fazla sayıda reseptor bulunur Eğer bu buyume faktorlerının genı bakterının toksın genı ıle butunleştırılerek, bunların urunu, yanı toksınden ve buyume faktorunden oluşan molekul ortama verılırse, bunlar taşıdıkları buyume faktoru nedenıyle çoğalmakta olan duz kas hucrelerıne bağlanacaktır Ve bır kez bağlanınca da, Truva Atı gıbı, toksın hucrenın 'ışını bıtırecektır' (8) Organızmada dokuyu besleyen atardamarlarda tıkanıklık oluştuğunda yan dallar önem kazanır (kollateral dolaşım). Gen naklı ıle kollateral damar oluşumunun artırılabıleceğı de duşunulmektedır Bu konuda, tavşanlar uzerınde yapılmış çalışmalar var Tavşanların damarlarına, yenı damar oluşumunu artıran bır buyume faktorlerının genı nakledılmış Sonuçta yenı yan dallar oluştuğu saptanmış (9) Bu yaklaşım ılerıde bacak ve kollardakı atardamar hastalıklarında ve ıskemık kardıyomıyopatılerde tedavı olarak uygulanabılecek potansıyele sahıp Antisense oligonükleotidler mRNA, her proteın ıçın ayrı şıfre taşır Başka bır deyışle, sentezlenecek proteıne ozgu bır 'anlamlı' ('sense') mesaj taşır Antisense oligonükleotidler, 1520 bazlık 43611