Katalog

GENETİK TE DAVİ Kalp damar hastalıklamnda gen tedavisi Genetik, yeni tedavi biçimleri geliştiriyor. Damar tıkanıklığına gen tedavi de bunlardan biri. Ancak yöntem henüz uygulanabilir değil... cONA Doğan Yücel* olekuler bıyolojıdekı gelışmeler her geçen gun yenı bır ıvme kazanarak başdondurucu boyutlara varıyor Bundan yaklaşık on yıl once ancak bılımkurgu olarak değerlendırılen goruşler bugun artık gerçekleşıyor llerıde biyoteknoloji, bugunku elektrık motorları gıbı, urunlerını her gun kullandığımız sıradan bır teknolojı halıne gelecek buyuk olasılıkla Insan yaşamını olumlu yonde en çok etkıleyecek bır bıyoteknolojı uygulaması ıse tıp alanında yaşanlyor Gen tedavisi. Insanda gen tedavisi uygumalarına kalıtsal metabolizma hatalarına bağlı hastalıkların tedavisi alanında bır sureden berı başlanılmış durumda Edinilmiş hastalıklar ıçın de gen tedavisi uygulamaları uzerınde yoğun çalışmalar yapılıyor. , I Gen tedavisi araştırmalarının surdurulduğu edınılmış hastalıkların başında ıse kalp damar hastalıkları gelmekte Örneğın aterosklerotik kalp hastalığı (damar sertlığı), dılate kardıyomiyopati (kalp kasının herhangı bır nedenle kasılma fonksıyonunun kaybolması sonucu kalbın sol karıncığının genışlemesı), anjiyoplasti (kalbı besleyen damarlarda tıkanıklık olduğunda, tıkalı damara sokulduktan son yaklaşım, kalıtsal bır genetik anormalhğe ya da doğumdan sonra kendılığınden gelışmış bır DNA anormallığıne bağlı olarak sentezlenemeyen proteınlerı yerıne koymak ıçın yapılır Veya sonradan gelışmış bazı hastalıkların tedavisi amacıyla bazı proteınlerın hucre tarafından sentezlenmesı ıçın yapılır Ikıncı yaklaşım ıse hucre çekırdeğındekı ozgul elçiRNA (mRNA) yapılarına tamamlayıcı ozellıkte sentetık DNA dızılerı (oligonükleoitidler) kullanarak gerçekleştırır Bu ohgonukleotıd dızılerıne 'antısense DNA oligonükleoditleri" denılmekte Antısense olıgonukleotıdler, ta mamlayıcısı oldukları mRNA'nın taşıdığı şıfrenın okunmasını onlerler, dolayısıyla soz konusu mRNA'nın taşıdığı genetik bılgı proteın sentezınde kullanılamaz Şımdı bu yaklaşımları daha yakından gorelım Plazmıd o I. t 1 3 ONALınozom Kompleksı Şekıl 1. Lıpozom kullanılarak gen (DNA) nakli. Nakledılecek DNA once uygun bır plazmıd yapısı ıle butunleştırılır (A) Plazmıd daha sonra bır lıpozom ıle karıştırılarak DNAlıpozom yapısının oluşumu sağlanır (B) Bu yapı, nakledılecek DNA'nın hucre zarından hucre ıçıne gırmesını sağlar, daha sonra bu DNA bılınmeyen bır mekanızma ıle hucre çekırdeğıne gırer (C) Artık yabancı (nakledılen) DNA, hucrenn kendı DNA'sı ılebırlıkte okunur ve boylece bunun şıfreledığı proteın sentezlenmış olur (D) [*] cDNA Komplementer DNA Reverz transkrıptaz adlı enzım tarafından mRNA'dan kopyalanan DNA molekulu Gen nakli Gen nakli başlangıçta germ hucrelerınde herhangı bır nedenle değışıklığe uğramış genlerın neden oldugu kalıtsal genetik hastalıkların tedavisi amacıyla tasarlandı Ama şımdı somatık hucrelerde eksık proteınlerın yerıne konulması aöır basıyor. Çunku germ hucrelerınde gen transferi etık ve felsefı sorunlar yaratıyor (1) Gen nakli alanında son v^ . / "^ beş yılda onemlı gelışme* ler oldu DNA'nın somatık hucrelere sokulmasında kullanılan başlıca ıkı yöntem var (1) Llpozomlar yoluyla ve (2) aracı virüslerle (2,3) Lıpozomlar fosfolıpıt ozellıkte bır zardan oluşan sentetık lıpıt kurecıklerı Içlerıne nakledılecek DNA parçaları plazmıd denılen bakterı kaynaklı daıresel kuçuk DNA molekullerı ıle butunleştırılerek konuluyor Bunlar hucre zarları ıle bırleşerek ıçlerındekı DNA'nın hucre ıçıne gırŞekil 2. Vlrüs aracıhğıyla gen nakli. Kullanılan vırus, guvenlık amacıyla kendını kopyalayamaz hale getırılır Hazırlanan bu mesını sağlıyorlar (Şekıl vırus hucreyı enfekte edebılır ama hucre ıçınde kendını kop1) Vırusler aracıhğıyla gen yalayamaz Hucre ıçıne gıren vırus daha sonra hucre çekır naklınde ıse, once aracı değıne gırer Burada hucrenın kendı DNA'sı gıbı ışlem gorur, vırusun genetik materyalı taşıdığı genetik bılgı okunarak proteın sentezı ıle sonlanır. nakledılecek genle butunleştırılıyor ve gen nakli yara şışırılerek tıkanıklığın açılmasını sağlapılacak hucre bu vırusle enfekte edılıyor yan balon uygulaması) sonrasında açılan (Şekıl 2) Hangı yolla olursa olsun, DNA damarın yenıden tıkanması (restenos) gıhucre ıçıne sokulduktan sonra, hucrenın bı durumlarda deneysel çalışmalar yapılıkendı DNA'sı gıbı.kopyalanır (transkrıpsıyor Ve bu çalışmalar somatık hucrelerde, yon) ve okunur (translasyon), boylece ekyanı, germ hucrelerı (sperm ve yumurta sıklıgı olan proteın uretılır hucrelerı) dışında kalan hucrelerde yapılKalp damar hastalıklarında ılk klınık makta. gen nakli uygulamasının sonuçları geçen Somatık hucrelerde genetik materyalı yıl açıklandı ABD'de Mıchıgan Unıversı(DNA) etkıleyen ıkı tur yaklaşık soz konutesı'nde homozigot ailesi hiperkolestesu Bırıncısı, hucrelere eksıklığı duyulan rolemili hastalarda yapılan gen nakli uybır proteının sentezlenmesı ıçın gereklı gulamalarının oldukça umut verıcı olduğu bılgıyı taşıyan DNA parçasının sokulması goruluyor (4) Aılesel hıperkolesterolemı, demek olan gen nakli (transferi). Bu plazmada düşük dansiteli lipoprotein (Low density lipoprotein: LDL) denılen lıpıt proteın kurecıklerının aşırı artması ıle kendını gosteren bır hastalık LDL, kanda kolesterolun taşınmasında gorev alan, ıçınde en çok kolesterol bulunan lipoprotein parçacığı Dolayısıyla, LDL artışı demek aynı zamanda kolesterol artışı demek Aılesel hıperkolesterolemılı hastalarda kanda LDL kurecıklerının mıktarı, bunların taşıdığı kolesterol (LDLkolesterol ve kandakı toplam kolesterol mıktarı çok artar Bu nedenle ailesel kolesterolemili hastalar daha çocuk yaşta miyokart infarktüsü nedenıyle kaybedilırler. Bu hastalıkta kanda LDL artışının nedenı ıse, bu lipoprotein kurecıklerının kandan alınarak yıkılamamasıdır LDL kurecıklerı temel olarak karacığerde bulunan LDLreseptörleri tarafından karacığer ıçıne alınarak yıkılırlar. Işte aılesel hıperkolesterolemıh hastalarda karacığerde LDL reseptörlerı genetik bozukluklar nedenıyle sentezlenemez ya da yanlış sentezlendığınden gorev yapamaz Aılesel hıperkolesterolemıh hastalarda gen naklının amacı, hastanın karacığerını normal ınsan LDLreseptörlerını uretebılır hale getırebılmek Bunun ıçın hastanın karacığerınden cerrahı yolla bır kesıt alınarak bu kesıtten karacığer hucrelerı (hepatosıtler) ayrılır, daha sonra normal ınsan LDLreseptörlerını kodlayan DNA molekulunun nakledılmış olduğu vıruslerle ızole edılen hepatosıtler bır araya getırılerek kulturlerı yapılır (çoğaltılır) Bu şekılde ışlem goren hucreier, karacığerın ana toplardamarı portal ven yoluyla karacığere gen verılır Araştırıcılar, uygulamanın yapıldığı ılk hastada serumda LDL'nın bırden azaldığını, buna karşılık kanda kolesterolu tersıne taşıyarak yararlı etkı gosteren yüksek dansiteli lipoproteinin (High density lipoprotein: HDL) arttığını belırtıyorlar (4) Damar sertlığı oluşumunda, en onemlı etkenlerden bırı, damar duz kas hucrelerının belırlı uyarıcıların etkısıyle aşırı çoğalmaya başlaması, damarın ıç duvarına doğru goçmesı ve boylece damarı daraltŞekil 3. Antisense oligonukleotidlerin etki masıdır Damar duvarına hıpozomlarla mekanizması. DNA'nın taşıdığı bılgının pro veya aracı vıruslerle gen nakli yapılarak teın sentezı ıle sonuçlanması ıçın, bu bılgının duz kas hucrelerını uyaran bu maddelerın mRNA'ya aktarılması ve mRNA'dan da proteın (bazı biiyüme faktörleri ve sitokın olasentezlenmesı gerekır Antısense olıgonukrak adlandınlan maddeler) hucre tarafınleotıdler hucre ıçıne gırınce tamamlayıcısı oldan sentezı baskılanabıhr Veya duz kas dukları mRNA'ya yapışarak DNA gıbı bır çıft hucrelerının çoğalmasını engelleyen, dasarmal oluştururlar mRNA ve olıgonukleotıdmar genışletıcı ozellıkte ve damar ıç yuden oluşan bu çıft sarmalın mRNA'nın okunzeyını orten endotelyum tabakasındakı masını ve boylece proteı nsentezını onledığı hasarı gıderen (bu tabakada oluşan hasaduşunuluyor 43610