Katalog

FARMOKOLOJ I TIP olarak kabul edersek, ılaç molekulunun bu reseptor ıle etkıleşmesını bıze verecek sıstemlerı kullanmamızın gereklılığı ortaya çıkmaktadır Gunumuzde Xışın krıstallagrafısı ve/ veya NMR (nuclear magnetıc resonance) teknıklen kullanarak ılaçreseptör etktleşmesının grafıksel gösterımını bılgısayar aracılığı ile almak mümkun olabılmektedır llaçreseptor etkıleşmesı, 3boyutlu uzayda beliı bır konformasyona (uzaysal konum) sahıptır Bu konformasyonun durumu, üzenne xlşınları göndermek suretıyle saptanabılmekte ve kartezyen koordınatları (x,y,z) ıle de belırlenebılmektedır Bu koordinatların bılgisayara venlmesıyle ılaç molekulunun reseptor ıle nasıl etkıleştığı ve bu etkıleşmede önemlı olan faktoıier nelerdır, açıklanabılmektedır Resımde (resim2) aldoz reduktaz enzımını ınhıbe eden ve dolayısıyla dıyabetık komplıkasyonları önleyen bır ılaç molekulunun enzımle etkıleşmesı görulmektedır (2) Amaç, enzıme en lyı uyumu sağlayan molekulun sentezlenmesıdır Burada karşımıza hâlâ bırtakım zorluklar çıkmaktadır Her ne kadar Internet aracılığıyla Brookhaven Proteın Data Bankası'na bağlanarak reseptor olarak nıtelendıreceğımız hedef proteının koordınatlarını alarak buna uyum sağlayacak molekulu duşünsek bıle, bu makromolekulun tam olarak koordınatlarının xlşınlarıyla saptanmış olması gereklılığı karşımıza çıkmaktadır XIşın krıstallografısı, adından da anlaşılacağıgıbı, krıstal yapıdakı bır molekul ve/ veya makromulekul ıle başarılı çozumler vermektedır Eğer ılaçreseptor kompleksının krıstal yapısı elde edılebılırse, bu yenı bır ılaç tasarırnı açısından ıdeale yakın bır durumu göstermektedır Çunku reseptörılaç kompleksının 3boyutlu durumu bılgısayar ekranında açıkça gorulebılme olangını sağlamaktadır Ancak, her zamaı ı ya da her reseptor tıpı ıle bu henuz mumkun olamamaktadır (çoğunlukla) Dolayısıyla gunumuzde ılaç tasarım çalışmalarında reseptor konformasyonu, xlşın koordınatları ıle elde edılen şeklıyle kullanılmaktadır Işte burada araştırıcıya proteın yapısının koordınatlarının yerleştırılmesı ve yuzlerce amıno asıt kalıntısından oluşan makromolekul uzerınde, ılacın kılıde uyum sağlayacak özellıklerının bulunması gorevı duşmektedır Bu aynı zamanda mekanık bır çalışmadan ote, araştırıcının hayal gucunun kullanımıyla da ılışkın bır olgu olarak karşımıza çıkmaktadır Bunların yanı sıra, NMR, proteınlerın konformasyonel yapılarının saptanmasında gıttıkçe kullanılmaya başlanan blr yontemdır Bellı ozelhğe sahıp nukleer parçacıkların manyetık ortamdakı davranışlarını ınceleyen bır sıstem olan NMR, özellıkle belırlı çozeltı ıçınde yer alan proteınlerın konformasyonları hakkında bıze faydalı bılgılerı vermektedır Reseptörun ya da proteının krıstal yapısından hareketle xışınları ıle elde edılen krıstallografı, yalnızca tek bır konformasyon bılgısını ıçermektedır Halbukı, yaygın bır kabul olarak soyleyebılırız kı, ılaç molekulu ıle karşılaşan reseptorde konformasyonel değışımler soz konusu olabılmektedır Bu değışımler, aynı zamanda ılaç molekulu ıçın de geçerhdır özellıkle çozeltı ortamında ya da bunu daha lyı tanımlarsak tıme processıng) sıstemlennden yararianılarak paralel (super) bılgısayar kullanılabılmektedır Gıderek yaygınlaşmaya başlayan bu teknığın çok basıt versıyonlan, gunumuzde kışısel bılgısayariarda bıle çalışabılecek (son derece yavaş olsa bıle) programlar ıçensınde yer almaktadır Bu sıstem bıze, örneğın ONA molekulunun ılaçlaıia olan etkıleşmesını ve ortaya çıkan değişımlen, gerçek zamanlı ışlem olarak gosterebıimektedır Ilaç tasarımında bır başka yöntem de, yapayzekâ (artıfıcıal ıntellıgence) kullanımıdır (3) Bu yöntem, öncelıklı bılgisayara ilacın etkıleşeceğı makromolekulu tanıtmak ve bu makromolekulle ılgılı olarak bugune kadar yapılmış etkıleşme çahşmalarını yuklemekle, yapılabılmektedır Bılgısayar daha sonra kendtsıne yüklenen molekuler bıkjılerden hareketle bıyolojık aktıvıteyi tanımlayan en lyı molekuler parçacıkları (Bayaesıan teorısıne göre) bulmakta ve kendı hafızasına almaktadır Bu bılgıler hafızadan hıç yok olmamaktadır ve her yenı bılgı gınşınde bılgısayann öğrenme kapasıtesı ıle paralel gıden bır bılgı artışı söz konusu olmaktadır ve her yenı bılgı gınşınde bılgısayarın öğrenme kapasıtesı ıle paralel gıden bır bılgı artışı söz konusu olmaktadır Böylece bıyolojık etkıyl oluşturmada Resim 2 (literatür 2'den alınmıştır): A) Insan aldoz bellı bır databankası olan bılgısa redüktaz enziml Ile bu enzime uyum sağlayan ilacın yara, yenı bır molekulu verdığımızyapısal GRASP göstenm modelı. B) Enzımılaç de onun fızıkokımyasal parametkompleksının daha ayrıntılı yapısı. Burada, Ilaç mo relerının yanı sıra bıyolojık etkıdekı lekulunun, enzımın aktıf yöresınde bulunan amino potensı de tahmın edebılmekteaslt kalıntılanyla etkıleşmesı belırgın olarak görule dır llaçların toksısıtelerı ıçın de bilmektedlr. Ilaç molekulu, kırmızı renk ıle gosteril benzer çalışmalar yapmak mummlştir Sarı kesıklı çızgıler ilacın enzim ıle yapmış ol kundur Yapayzekâ yöntemlenyle duğu hidroıen bağlannı göstermektedlr Amıno asit pıyasaya ılaç olarak çıkartılması kalıntılarında mavı renk azot, kırmızı renk oksıjen ve duşunulen molekuller bellı bır dasan renk de kükürt atomlannı göstermektedlr. tabase uzerınde taranabılmektedırler Boylece de örneğın bır ilacın kımbıyolojık sıvılar ıçensınde yer alan resepyasal karsınojenıtesı teorık olarak tahtorlerın konformasyonel değışımler gösmın edılebılmektedır (4) Dolayısıyla ılaç termesı ve ılaç ıle etkıleşmesı, kısmen de daha pıyasaya henuz çıkmadan ya da olsa NMR ıle ıncelenebılmektedır Konuzundonemlı karsınojenıte çalışmalan formasyonel değışım, bılgısayar proghenuz bıtmeden, nsklı molekuller sınıfına ramları ıle de gerçekleştırılebılmektedır dahıl edılebılmektedır ve olası bır kanser Bılgısayar, ılaç molekulunun çeşıtlı konyapıcı ozellık ortadan kaldınlabılmekteformasyonlarındakı enerjı duzeylerını hedır Ancak bu demek değıldır kı, bılgısasaplayarak reseptöre yaklaşmada mınıyar programlarından temız olarak çıkan mal enerjı duzeylerının analızını yapabılbır ılaçadayı, akut ve/veya kronık toksımektedır Konformasyonel analız teknıksıte çalışmalarına dahıl edılmesın len dedığımız bu yöntemlerın, xışınları 1 E Buyukbıngöl, M Yurtsever, E Yurtsekrıstallografısı ve NMR bulguları ıle desver "Molecular Electrostatıc Potentlal of Aldose teklenmesı araştırıcıya daha lyı yorumlaReductase Enzyme Inhıbıtors Relevence to Moma gucu sağlamaktadır Bu da, ılaçde of Bındıng" Bırorganıc & Medıcınal Chemistry, Yayına sunuldu. 1994 reseptor etkıleşmesındekı konformasyon 2 J M Petrash I Tarle, DK Wılson FA değışımlen teorık olarak az çok tahmın Ouıocho "Aldose Reductase Catalysıs and edebılmektedır kı, yenı bır ilacın teorık Crystallography, Insights From Recent Advances ın Enzyme Structure and Functıon". Diabates, olarak keşfınde önemlı bır ön adımdır 43 955 959 1994 Ancak, bu sıstemler de henuz gelışme 3 G Klopman E Buyukbıngöl "An Artıfıcıal safhasında bulunmaktadır Tamamen bılIntellıgence Approach to the Study of the Strucgısayardesteklı bır ılerı sıstem olarak adtural Moıetıes Relevant to DoıgReceptor Interactıons ın Aldose Reductase Inhıbıtors", Molelandıracağımız molekuler dınamık yaklacular Pharmacology, 34 B52 862 1988 şımlar da, çozeltı ıçınde (bıyolojık ortam) 4 G Klopman "Predıctıng Toxıcıty through a ılaç molekulunun davranışlarını ınceleComputef Automated Structure Evaluatıon Prog ram" Envlronmental Health Perapectıves, 61, mektedır Bu sıstemın kullanılabılmesın269274,1985 de, teknolojının en gelışmış urunlennden *Doç. Or. Ankara Üniv.Eczacılık Fak. bırı olarak gerçekzamanlı ışlem (realFarmasötik Kimya Anabllim Dalı. AIDS ve yenî ilaçlar Artık yeni ilaçlarla virüsün çoğalma süreci geciktirilebiliyor. Kısacası, HIV giderek gizini yitiriyor. Yıllardan sonra ılk kez, AIDS hastalığına karşı gelıştırılen aşı ve ılaçların umut verıcı olduğu soylenebılır Daha geçen yıla dek bu hastalıgın ınsanlığı yok edeceğı yolundakı goruş egemen ıken, artık bılim adamları bu konuda daha lyımser, ancak dıkkatlı davranıyor AIDS'ın bır karabasan olmaktan uzaklaştırılmasında kuşkusuz son araştırmalardan elde edılen olumlu sonuçların buyuk bır payı var. Bu araştırmalardan bır tanesı, kımı bıreylerın HIV vırusune karşı etkılı bır bağışıklık sıstemı gelıştırdığını ortaya koydu ABD'lı ıkı araştırma ekıbı de bedenın uzun yıllar vıruse karşı etkılı bır savunmayı başarı ıle gerçekleştırebıldığı yolunda somut kanıtlar sundu Bu araştırmalardan da anlaşıldığı gıbı, bedenın doğal savunma araçlan AIDS hastalığına karşı etkılı olmanın yanı sıra, bağışıklık sıstemlerının etkısız kaldığı en cıddı durumlarda bıle bırey amansız bır savaşvenyor Yapay zekâ kullanımı Denek üzerinde çalışmalar Eğer bılım adamları bağışıklık sıstemının etkılı olduğu durumlarda neler olup bıttığı konusunda bır kanıya varabılırlerse başkalannın savunma araçlarını gelıştırme konusunda da bırtakım onerıler getırebıhrler Dr Sarah Rowland tarafından gerçekleştırılen ılk araştırmada sureklı HIV vırusuyle yuzyuze gelen, ancak kendılerınde bu vırusun ızıne bıle rastlanmayan beş gambıyalı fahışe denek olarak kullanıldı HIV vırusunun en gucsuz turu sayılan HIV2 vırusü alan deneklerın, bu vırusu alan gözelerı yok eden Tgozelen ıle karşı koyduğu ve çoğunda ortak bır genetık yapının olduğu gozlendı Bu ortak yapı nedenıyle bu bıreylerın bağışıklık sıstemı AIDS vırusune karşı belırlı bır tepkı oluşturuyor Bılım adamları bu tepkının gerçek yapısını belırleyebılırse başkalarına ne tur onlemler ahnması konusunu da aydınlığa kavuşturmuş olacak Şimdi tum AIDS araştırmaları, bu amaca yönelık olarak surduruluyor Ancak, bulunan tum aşılar HIV vırusune uygulanması olanaksızcanlı vıruslerden kaynaklanıyor HIV, en guçsüz olduğu durumlarda bıle çok daha ölumcul bır yapıya donuşebılıyor Bu nedenle, bılım adamları başka vıruslerden yararlanma yolunu denıyor Artık yenı ilaçlarla vırusun çoğalma surecı geciktirilebiliyor Kısacası, HIV gıderek gızını yıtırıyor (Observer/ru) 41111