Katalog

FARMOKOLOJİ İlaç geliştirme ve tasarımında bilgisayar Artık yeni ilacın keşfi, hissikablelvuku ile değil de, teknolojinin sunduğu olanaklan başarıh bir şekilde kullanmak ile olası görülmektedir. Bu başarıda bilgisayarların hem parasal hem de zamansal olarak sağladığı yararlar büyüktür. Erdem Büyükbıngöl* ır ilacın keşfı, o ilacın düşunceden ! hasta sağlığına sunuluncaya kadar ' geçırdığı yuzlerce evre ile butunleşen ve mılyarlarca Amerıkan dolarına mal olan bır olay olarak karşımıza çıkmaktadır Bu aynı zamanda, Batı ulkelerınde teknolojılerın gelışımını sağlayan sıstemlerı de içınde barındırmaktadır kı, bu sıstemler gerek unıversıtelerde ve gerekse endustrıde araştırmagelıştırme (A&G) çalışmaları olarak bılınmektedır ve dolayısıyla desteklenmektedır Hastalıkların tanısından tedavısıne kadar pek çok şekıllerde ılaçları kullanmaktayız Ancak, mılyonlarca dolara mal olan araştırmalar sonucunda, sentezı yapılan btnlerce molekulden yalnızca bır tanesının ılaç olarak kullanılabıldığı kabul edılırse ve zaman açısından da bu surenın 510 yıl (bazı durumlarda daha fazla) arasında değıştığı duşunulurse, gerek parasal ve gerekse zaman açısından ortaya çıkan tablonun boyutlarını daha lyı algılayabıhrız Bu parasal ve zamansal tasarrufun sağlanabılmesı ıçın gunumüzde bılgısayarlardan yararlanılmaktadır Bılgısayarkullanımlı ılaç tasanmı, son yıllarda oldukça gelışme gösteren ve yenı ılaçların keşfınde buyuk yararlar sağlayan bır sıstemdır özellıkle araştırmalara buyuk pay ayıran ılaç fırmaları, bilgisayar kullanımlı sıstemın onemını çabuklukla kavradıklarından bu yenı gelışmeye oldukça yuklu bır yatırım yapmış ve böylece yenı ılaç keşfıne teknolojık bır boyut getırerek onderlık etmışlerdır Bu yatırımlarda özellıkle unıversıtelere sağlanan projelerın ve desteklerın katkıları da büyüktur Bır ilacın bulunması, eskı yıllarda tamamen tesadufı olaylara dayanmaktaydı Teknolojinin oldukça gerı olduğu yıllarda araştırıcılar eskıden (ve buyuk olasılıkla rastlantısal olarak) bulunmuş ılaç molekulunden hareketle, o molekülun yapısında bırtakım değışıklıkler yapmak suretıyle benzer kımyasal bıleştklerı sentezleyıp yenı bır ılaç tasarlamaya çalışıyorlardı Bu tasanmdan amaç, oncelıkle aktıvıtesı daha yuksek, buna karşılık toksısıtesı daha duşuk molekullerın ortaya çıkartılmasıydı Ancak goruldu kı, teknolojık gelışme ılerledıkçe ortaya çıkan bilgisayarların, özelolarak değıl, araç olarak kullanan araştırmacının rasyonel yaklaşımına kalmaktadır Medısınal kımya kavramı ıçerısınde bilgisayarların, özellıkle makromolekülılaç etkıleşmelerınde yararlar sağladığını soylemek mümkündür Sokaktakı ada Bilgisayann rolü şeklındedır Aynı bıyolojık etkıyı veren çeşıtlı ılaç grupları da bır arada değerlendırılerek ve yıne bilgisayar kullanarak bu bıyolojık etkının ortak bır yonunun bulunmasını araştırılabılmektedır Buna örnek olarak, özellıkle yaşhlarda ve dıyabetlı hastalarda çok çeşıtlı komplıkasyonlara (gözde katarakt oluşumu ve retınopatı, sınır sıstemınde noropatı, bobreklerde nefropatl, vb) neden olan enzlmin (alduz reduktaz) uzerınde tarafımızdan yapılan çalışmaları verebılıriz (1) Bu çalışmada, klınik aşamalarda Ilaç olma nıtelığıne yakın bıleşlkler arasında molekuler elektron yoğunlukları ıncelenmış ve bilgisayar kullanılarak elektron orbıtal enerjı duzeylerinden hareketle bu molekullerin aldoz reduktaz enzımı ile oluşan ınhıbısyonda, elektronık olarak ne tur bır etkıleşme içınde oldukları yorumlanarak mekanızma çalışmaları yapılmıştır Resımde (rasim1) 7 molekülun elektrosta lıkle grafık ışlem yeteneğıne sahıp olanları, ılaçların keşfınde araştırıcıya akılcı yönde destek sağlayacak bılgılerı ortaya koymada son derece buyuk yardımlar oluşturabılmektedır Bilgisayar ıstenırse, adım adım yenı bır molekülun, tasarlanmasından teorık olarak bıyolojik sıstemlerde ne Reslm 1 (IHeratür 1'den alınmıştır): Dfyabette (şeker hastalığı) çeşıtli komplıkasyonlara (gözde katarakt oluşumu ve gıbı etkı göstere retlnopati; sinlrterde noropatı; böbreklerde nefropatl) neden olan aldoz reduktaz enzımını ınhıbe eden ve bu kompliceğıne ve hatta kasyonlara karşı kullanılmak uzere gelıştırılen bazı ılaçların elektrostatık potansıyel haıitalan. Bu bulgulara dayanarak toksısıtenın ne daha etkılı ılaçların tasarlanması ve ınaan sağlığına sunulması mumkun olabılmektedır. olabıleceğının tık potansıyel haritaları gostenlmektedir tahmımıne kadar varan genış bır yelpaze mın algıladığı bıçımde bır bıyolojık etkıyı Burada molekulıçı elektron akımı ve içınde araştırıcının emrınde olabılmektevurguladığımızda ilacın, ömeğln bir ağrı elektronların faz değışımlerı aldoz redukdir Burada en önemlı olay, araştırıcının kesıcı ya da kanserı tedavı edıcı vb oltaz enzımı ile bırleşmede önemlı rol oybılgısayardan en akılcı bır şekilde yararduğunu söyleyebılırız Ancak, ılaç vucunamaktadır Bu gozlemlere dayanarak ellanmasında yatmaktadır Çok basıt bır da gırdığı zaman, bu kımyasal kompode edılen bulgular sonucunda aldoz reornek vermek gerekırse, elımızde ıkı sayı zisyonun 3boyutlu ortamda gosterdığı duktaz enzımı ile etklleşme pozansıyelını grubu olduğunu varsayalım ve bunlan davranış bıçımlerı ile karşılaştığı bıyolojık artırıcı yenı ya da modıflye molekullerin kâğıtlara yazıp duvara asalım Karşısına komponentler o kadar farklılıklar göstertasarlanması gundeme gelebılmektedır geçıp bu sayı gruplarının arasında bır mektedır kı, ılaç molekülun yapısından Bu da dıyabet komplıkasyonlarına karşı fark olup olmadığını kabaca söyleyebıldıılerı gelen özellıklerın çeşıtlılığıne bağlı çok daha lyı yenı bır ilacın bulunması ıçın ğımız gıbı, ıstatıstıksel yontemler kullanaolarak sonsuz değışımlerle karşımıza ortaya konulan bır adımdır. rak da bu sayıları yommlayablhrız (ancak çıkmaktadır yapılan bu yorumun da akılcı olması geBızler şu anda bu çeşıthlığın en ıleri rekmektedır) Anahtarkilit uyumu teknolojık ortamlarda bıle çok azını bıleIşte basıtçe bu ıkı ışlem arasındakı Rasyonel ılaç tasanmı, aslında medısıbılmekteyiz Bunlar arasında bırtakım fark ve araştırmacının yorumlama gucu, nal kımyanın ve farmakolojının eskıden faktorleıin kombınasyonunu kullanmak ılaçgelıştırme yontemlerının artık demoberı bılınen bır tanımlamasını esas olarak suretıyle ve özellıkle bilgisayar grafıklede olan düşuncelerie değıl, günumuz tekalmaktadır Bu da, ılaç molekulünun bırıyle ılaç molekulünun, etkıleştığı makronolojısıne uygun olan bılgısayaryolojık reseptore tıpkı anahtarkılıt ılışkısı molekule bağlanmasının koşullarını yokullanımlı yöntemlerle olması gereklılığını şeklınde bır uyum sağladığıdır Yanı merumlayabılırız Elde edılen bulgulara daaçıkça vurgulayan bır fark olarak tanımladısınal kımyanın ışlevının, sankı bır çılınyalı yorumlama sonucunda da ortaya nabılır Bılgısayarlar ılaç tasarımında artık gır gıbı kılıde en lyı uyum sağlayan (dolakoyacağımız faktörler bıze, keşfedeceğıoyle bır konuma gelmışlerdır kı, bızım kâyısıyla da en aktıf anahtarı (molekulu) tamız ilacın amprık ozellıklennı tanıtabıleğıt uzerınde rastgele yazacağımız bır mosarlamak, bulmak ve bunun ılaç şeklınde cektır lekülun bıyolojık sıstemde gostereceğı ınsan sağlığına yonelık olarak sunulabılBurada bilgisayann en önemlı rolu, etkılerı tanımlayacak faktorlerın analızlerımesı ıçın gereklı klınik araştırmaların her ılaç molekulu ile bıyolojik aktıvıteden (annın yanı sıra, bu bıyolojık etkılerı amprık dönemınde ıncelemelerde bulunmak oltıkanserojenık etkı, antıhıpertansıf etkı, olarak da tahmın edebılmektedır Ancak, duğu kabul edılmektedır Eğer bır resepvb) sorumlu makromolekül ile etkıleşsonuçta yorum, yıne bılgısayan amaç töru proteın yapısında bır makromolekül mesının grafiksel olarak gösterılmesı 41110