Katalog

KANSER ARAŞTIRMALARI "P 2 1 " molekülünün yapısını çözen Alman araştırmacılarına göre, bazı kanser türlerine karşı "hap" gündeme geldi. özet çeviri: tsmail Murat Kansere karşı hap artık ütopya değil mi? >run aynlması Hucre duvan P21'ln molekul yapısı M ax Planck Enstıtusu araştırmacılarından Dr. Fred VVIttlnghofer ve ekibi ıkı gun ıkı gece "P21" adını verdıklerı bır proteının uç boyutlu labırentını çözmek ıçın uğraştılar Bu yorucu zihın çabasının nedeni, molekul ağırlığı 21000 olan P21'ın kanser gelışımınden sorumlu "onkogen" proteınlerın önde gelen temsılcılerınden bırı oluşuydu Resımde görulen renklı yumak, P21 proteınının molekul yapısı Kıvrım ve şerıtlerın uzaysal konumu rastlantı değıl Proteının yapısı, onun ışlevıyle sıkı sıkıya bağlanttlı Kuçuk resımdekı A şerıdınde meydana gelen belırlı bır mutasyon, P21'ı onkogen yapıyor, B şerıdı (kuçuk resım) baş ka bır molekule bağlıyor Bunun sonucunda hucreye bır buyume sınyalı gidıyor Onkogenler, hucrenın duzenlı buyumesını "raydan çıkaran", boylece denetımsız buyumeye, yanı kansere yol açan faktörler Kanser araştırmacıları dunya çapında 50 kadar onkogen tanımlamışlar Enerjı yuklu "guanoslntrl fosfat" (GTP) molekuluyle bağlanan Gproteınlerının yapım tahmatını sağlayan onkogen "ailesi", ozellıkle lyı bılınen bır grup P21 de bu "zanlı aileye" dahıl Gproteınlerı hucre zarlarında kılıt pozısyonlarda bulunuyor Hucre ıçıne buyumeyı kontrol eden sınyaller gönderıyorlar Or. Vtfittinghofer, "Bağırsak tu mörlerinde olguların yüzde 50'slnde mutasyona uğramış onkogenlerin bulunduğunu, pankreas tümörlerinde bu oranın yüzde 90 a vardığını" soyluyor Kanser hucrelerı sureklı olarak yenı, yapım hatası olan P21 proteınlerı üretıyor ve böylece hucre metabolızmasını bozuyor Normalde mesajcı madde, sozgehmı bır hormonbıyokımya dılınde effektorler hedef hucreye geldığınde, sağlıklı P21GTPkompleksı, guanozıntrıfosfat (GTP) molekulundekı fosfat atomlarından bırını ayırıyor ve GTP molekulunu, ıkı fosfatlı guanozındıfosfat molekulune dönuşturuyor Onkoproteınde bu fosfat ayrılmasının önlenmesı kötu sonuçlar doğurmakta. Çunku enerjıden zengın GTP ıle yuklu P21 proteını "aktıve olmuş" bır proteın formu, partnermolekulle bırlıkte hucre zarına bağlı durumda Bu bağlantıyla partnermolekul buyume sınyahnı hucre ıçıne gönderıyor Öte yandan sınyal verıcı, P21GTP'yı fosfatın ayrılması ıçın uyarıyor Aktıf GTP formu bır GDP bıleşığıne dönuştuğunde P21 ıle effektör arasındakı bağlantı parçalanıyor, hucre ıçıne gıden sınyal kesıntıye uğruyor Soz konusu mekanızma sağlıklı hucredo molekuler bır "açıkkapalı" (onoff) şalterı bıçımınde çalışıyor Öysa tumör hucresınde buyume ve hucre bölunmesıne ılışkın sınyal hıç durmuyor, çunku effektör Hucre büyumesının "şalteri" P21 proteını Guanozıntrıfostatla (GTP) aktlfleniyor P21GTPKompleksı bır effektorle bağlanıyor Her ikısı bırlıkte sinyal verlclsıyle bağlanıp hucre ıçıne şu mesa/ı iletıyorlar 8ü/o' Ardından GTP bır fosfor lyonunu verıyor ve guanozındıfosfata (GDP) dönüşuyor Effektör ve sınyal vencısıyle olan bağlantı çozuluyor işte fosfor ayrılması bloke olduğunda hücre ıçıne süreklı olarak buyume sınyalı lletıliyor Sonuç, kanser Buyume slnyali Fosforun ayrılmasından bloke olması (x) süreklı buyumeye, kansere yol açı yor sureklı olarak, ımpuls verıcısı olan P21GTP ıle bağlı durumda kalıyor Frenlenemeyen buyume hucreyı kanser hucresı yapıyor VVıttınghofer ve arkadaşları, P21'dekı bır yapım hatasının; söz konusu bozukluğun nedeni olduğunu duşunuyorlar Fosfat molekulunu ayırmadakı bozukluk, proteın ıle sınyal verıcı arasında sureklı bır bağ oluşmasına yol açıyor Röntgen krıstalografısı ve proteın molekulunu çözumleyen bır bılgısayar yazılım programı yardımıyla P21 molekulunun "sureti" çıkarılmış Proteının bılgısayar resmı, onemlı bır yapım ayrıntısını açığa vuruyor "Kulp" (loop) şeklındekı bır amınoasıt dızısı molekul yumağından dışarı doğru çıkmakta GTP'yı GDP'ye donuşturen reaksıyonu mumkun kılan yapı özellığı molekulun kulpu Bu kulpun çok yakınında yer alan bır amınoasıtın başka bır amınoasıtle değışmesı molekulun kanser sorumlusu durumuna gelmesıne neden oluyor Normal hucrelerdekı P21 molekulunde burada glısın amınoasıdı bulunurken, mesane kanseri hucrelerındekı P21 proteınınde aynı konumda valın amınoasıdı yer alıyor Bu olağanustu kuçuk değışıklık, fosfat atomunun GTP molekulunden ayrılmasını onluyor, effektör molekulunun takılı kalmasına neden oluyor Effektörun böylece "surekli park yerınde" kalması, hucre ıçıne kesıntısız buyume sınyalı gıtmesı sonucunu doğuruyor Araştırmacılar kendllerlnden emin: "P21'ın belırledığımız yapısı gerçeğe oylesıne uyuyor kı, bununla bağlanma ve ayrılma reaksıyonlarını tumuyle açıklayabılıyoruz" dıyorlar Söz konusu başarının, tedavıye yansımasını Heıdelberglı araştırmacılar şoyle dıle getırıyor "Bu amınoasıt değışımının etkısını nötralıze edecek bır yol bulunabılır" Bılgısayar ekranı üzerınde sımulasyon (benzetım) teknığıyle, hasta P21 molekulu ıle etkıleşıme gırerek fosfatın ayrılmasını sağlayacak olan ya da fosfatın yerınde kalmasına karşın sınyal vencısıyle bağlantıyı koparan maddelerın gelecektekı kanser ılacı adaylarının molekulsel yapısı tasarlanıyor Ancak aranan ılaç adayı yalnızca kanser etkenı olan hasta P21 uzerınde etkılı olmalı Sağlıklı vücut hucrelerının P21'ını değıştırmemelı Ne var kı ekran başındakı ılaç tasarımından ılaç kutusuna gıden yol oldukça uzun Yıne de Fred VVıttınghofer bazı kanser turlerıne karşı "hap"ın artık bır utopı olmadığı göruşunde (Bıld der VVıssenschaft Ekim 89)